多因子检测:肝脏免疫
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肝脏是人体最大的实体脏器,基本功能是营养物质的合成和代谢,包括氨基酸,碳水化合物,脂质和维生素的代谢。肝脏具有双重血供,它通过门脉系统从肠道获得80%的血供,其中富含细菌产物、环境毒素和食物抗原。抗原经血液进入肝脏后被一系列抗原提呈细胞和淋巴细胞获取,从而触发复杂的免疫应答过程。

 

肝脏有大量的免疫细胞参与免疫应答与免疫反应。主要有两大类:肝脏定居细胞与血循环募集细胞。
定居细胞主要包括:Kupffer细胞(KCs)、肝窦内皮细胞(LSEC)、树突状细胞(DC)、肝星状细胞(HSC);
血循环募集细胞包括:自然杀伤细胞(NK细胞)、自然杀伤T细胞(NKT细胞)、中性粒细胞、单核细胞等。

肝免疫系统的组成

 

1.Kupper细胞(KCs)
KCs是一种特化的巨噬细胞,位于肝窦状细胞的内壁,构成网状内皮系统(RES)的一部分。动物模型研究表明,KCs与多种肝脏疾病的发病机制有关。KCs可被多种有害因素激活,如病毒感染、酒精、高脂饮食和铁沉积。活化的KCs通过产生有害的可溶性介质破坏肝细胞,并在病毒感染时充当抗原递呈细胞。kc介导的肝脏炎症被认为会加重肝损伤和纤维化。KCs参与HSCs的激活和纤维化的形成。体外研究表明,kc介导的培养基通过诱导HSCs中PDGF受体的表达,促进培养大鼠HSCs的激活,增强基质合成和细胞增殖。KC产生的TGF-β1刺激高脂饮食和乙醇的大鼠造血干细胞的增殖和胶原形成。KCs吞噬凋亡小体并产生死亡配体,包括Fas配体和TNF- a,从而促进炎症和纤维形成。葡萄糖活化的KCs通过释放血栓素A2增加了正常肝脏和纤维化肝脏的门静脉压力。


2.肝窦内皮细胞
LSEC是一种具有多种功能的高效APC。研究发现,LSEC在肝耐受性和免疫力产生中发挥作用。
KC与LSEC或Treg的紧密相互作用可能与肝脏的致耐受能力有关。早期研究发现人类KCs与LPS病原体接触,也可以释放IL-10。Kupffer细胞源性的IL-10可能降低LSECs生成的MHC II类和共刺激分子的表达。KCs与Tregs的相互作用可刺激Tregs分泌IL-10,促进诱导系统对肝细胞来源抗原的耐受,如人血清素-1抗胰蛋白酶。KCs可以自由地跨细胞,分泌细胞因子和趋化因子来清除病原体。


3.DC细胞
肝DC细胞根据其表型特征分为五种亚型:包括髓系DC(mDCs)和浆细胞样DC(pDCs),mDCs和pDCs的混合体,淋巴系DC和自然杀伤性DC。基于特定表面标记对这些亚群进行的简化表型细分如下: 淋巴系DC (CD8α+, B220−, CD11b−); 浆细胞样DC (CD8α−, B220+); 髓系DC(CD8α−, B220−, CD11b+); 浆细胞样和髓系的混合体(B220−, CD11b−);以及自然杀伤性DCs (B220−,CD11cint, CD69+, 2B4++, DX5+)。
肝脏中大量的DC可能是由门脉血中含有大量的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)导致的,但这尚未被证实。PAMPs负责激活模式识别模式(pattern recognition patterns, PRPs), PRPs激活肝清道夫细胞,诱导IL-6等细胞因子的产生,进而诱导补体C和C反应蛋白的过表达。这一系列事件对于先天免疫的诱导非常重要,因为急性期蛋白与病原体结合并加速吞噬作用,但KC细胞可以抑制TNF-α的生成。组成性表达的PPRs启动了趋化因子和粘附分子的表达,促进了肝脏的免疫招募。这种招募驱动一系列过程,控制招募效应细胞和调节细胞及其细胞因子环境之间的精细平衡,进而导致肝耐受或免疫。这些细胞因子包括但不限于IL-10、TGF-β,是由KCs、LSECs、HSCs等细胞复合物相互作用而诱导产生的。


4.肝星状细胞
正常情况下HSC处于静止状态。当肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时,HSC被激活,其表型由静止型转变 为激活型。肝星状细胞位于肝窦周Disse 腔内,约占肝脏所有细胞的13%。它们表达MHC I类和II类分子和脂质呈递CD1B和CD1C分子,以及CD86,CD40和其他共刺激分子。HSCs暴露于促炎细胞因子(如IFNγ)显著上调CD80,而CD40的激活导致HSC细胞的IL-8的分泌增加10倍,单核细胞趋化蛋白-1的分泌增加2倍。活化的HSCs表达负性共刺激因子PD-L1,并通过B7-H1介导的凋亡抑制T细胞应答。


5.T细胞
人体的肝脏淋巴细胞群通常位于门静脉中,也有部分散落在肝实质当中。包括大量的T细胞,B细胞,自然杀伤(NK)和自然杀伤T(NKT)细胞。外周血T细胞由95%的αβT细胞和5%的γδT细胞组成,而肝T细胞由15-25%的γδT细胞组成,肝脏是体内γδT细胞最丰富的来源之一。

 

6.NK细胞
NK细胞是骨髓源性大颗粒细胞;它们的主要任务是杀死目标细胞。NK细胞约占肝内淋巴细胞总数的20% - 30%,与外周血中不到5%的比例相比异常高。它们在人肝脏中的过度表达可能与它们的主要作用有关,即监视感染、杀死感染的肝细胞(图8)和可能恶性转化的细胞。


7.自然杀伤性T细胞
肝淋巴细胞中也富含NKT细胞,占小鼠肝淋巴细胞的20–35%,占大鼠和人类肝淋巴细胞的10–15%。NKT细胞是T细胞的特殊亚群,同时表达NK细胞和 T细胞的标记,并识别非经典MHC I类分子CD1呈现的脂质抗原。NKT细胞的功能主要是通过多种细胞因子(例如IFN-γ和IL-4)的产生来介导的,它们在调节先天和适应性免疫中起着重要的作用。越来越多的证据表明,NKT细胞在肝损伤,炎症,纤维化和再生中起着多种作用。


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Human Luminex Th9/Th17/Th22 LX-LKTM009 CCL20/MIP-3 alpha,CD40 Ligand/TNFSF5,GM-CSF,IFN-gamma,IL-1 beta/IL-1F2,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-12 p70,IL-13,IL-15,IL-17/IL-17A,IL-17E/IL-25,IL-33,TNF-alpha
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Human Luminex Th17 LX-HTH17MAG-14K-25 GM-CSF,IFNγ,IL-1β,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-12(p70),IL-13,IL-15,IL-17A/CTLA8,IL-17E/IL-25,IL-17F,IL-21,IL-22,IL-23,IL-27,IL-28A/IFNλ2,IL-31,IL-33/NF-HEV(mature),MIP-3α/CCL20,TNFα,TNFβ/Lymphotoxin-α(LTA)
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Mouse Luminex Cytokine Th1/Th2  LX-M6000003J7 IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 (p70), GM-CSF, IFN-γ, TNF-α
Mouse Luminex Cytokine Th17 LX-M6000007NY IL-1β, IL-6, IL-10, IL-17A, IFN-γ, TNF-α
Mouse Luminex High Sensitivity T Cell LX-MHSTCMAG-70K GM-CSF, IFNγ, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12 (p70), IL-13, IL-17A, KC/CXCL1, LIX, MCP-1, MIP-2, TNF-α
Mouse Luminex  Th17 LX-MTH17MAG-47K CD40 Ligand, GM-CSF, IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17A, IL-17E/IL-25, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-23, IL-27, IL-28B, IL-31, IL-33, MIP-3α/CCL20, TNF-α, TNFβ
Mouse Luminex CD8+ T Cell LX-MCD8MAG-48K sCD137, sFas, sFAS ligand, GM-CSF, Granzyme B, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, MIP-1β, RANTES, TNF-α
Mouse MSD Th17 LX-K15246D-1 IL-16,IL-17A,IL-17C,IL-17E/IL-25,IL-17F,IL-21,IL-22,IL-23,IL-31,MIP-3α
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