多因子检测:T细胞免疫
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现阶段在肿瘤治疗中的免疫疗法两大顶梁柱:PD-1/PD-L1抑制剂和CAR-T疗法都是以T细胞为基础而诞生的。那关于T细胞还有什么是需要我们了解的呢?又有哪些可以做的呢?我们一起来学习吧。

 

T 淋巴细胞(T细胞),来源于骨髓中的淋巴样干细胞,在胸腺(Thymus)中发育成熟。


分化发育:


01、中枢(胸腺)发育:

进入胸腺的CD4ˉCD8ˉ双阴性T细胞(double negative T cell)发育为CD4+ CD8+ 双阳性T细胞(double positive T cell)时发生T细胞受体(T cell receptor,TCR)基因的重排,T细胞与上皮细胞的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)抗原相遇,接受阳性选择,获得MHC限制性识别能力,无MHC识别能力的的T细胞被清除,继而CD4或CD8单阳性T细胞(single positive T cell)与皮质髓质交界处的巨噬细胞(MΦ)和树突状细胞相遇,接受阴性选择,删除那些与自身抗原起反应的T细胞,获得免疫耐受性。


02、外周发育
从胸腺中进入外周免疫器官中的,未接触抗原的成熟T细胞,称为初始T细胞(Naïve T-cell)。
T细胞在外周与抗原接触后背,最终分化为不同功能效应的T细胞(Effector T-cell)。
一部分效应T细胞最终变为记忆性T细胞(Memory T-cell)。

 

细胞表面分子
1、TCR与CD3:CD3与TCR形成TCR-CD3复合体分子,将抗原信号传递到细胞内。
2、CD4/CD8分子:增强TCR与APC或靶细胞的亲和性,并参与信号传导
3、共刺激分子:CD28、CTLA-4、PD-1(抑制T/B细胞增殖)
4、细胞因子受体:IL-1R、IL-2R、-12R、IFN-γR。
5、Fc受体、补体受体


分类和功能


01、根据活化阶段分类
1.初始T细胞(Naïve T-cell):从未接受过抗原刺激的成熟T细胞(Mature T-cell)
2.效应T细胞(effector T-cell):存活期较短,不再参加淋巴细胞再循环,向外周炎症部位或某些器官组织迁移,发挥免疫效应。
3.记忆性T细胞(memory T-cell):介导再次免疫应答,接受相同抗原刺激后可快速活化,分化成记忆性或效应T细胞,存活时间长,可达数年。


02、根据TCR分类
αβ T细胞、γδ T细胞
在大多数成熟的T细胞中,TCR由α和β链组成,TCR由γ和δ链组成的T细胞数量较少。αβTCR识别抗原是适应性免疫系统功能的核心。


03、根据CD4和CD8分子表达分类
1.CD4+T细胞:CD3+CD4+CD8-,识别MHCII/外源性抗原肽,主要为辅助性T细胞,help T cell(Th)。
2.CD8+T细胞:CD3+CD4-CD8+,识别MHCI/内源性抗原肽,主要为细胞毒性T细胞,Cytotoxic T cell(Tc)。


04、按功能特性分类
1.辅助性T细胞(Th)----CD4+
未激活的初始CD4+T细胞为Th0(受各种抗体和细胞因子调控,向各方向分化,Th1、Th2、Th9、Th17、Tfh….)


Th1----增强细胞免疫。

分泌因子:IFNγ、IL-2、TNF-α。
功能:
发挥细胞免疫效应,促进Tc细胞增殖、分化、成熟。
促进巨噬细胞吞噬。
加强NK细胞杀伤能力
引起迟发超敏反应
抑制Th2分化


Th2----增强体液免疫
分泌因子:
IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13
功能:
发挥体液免疫效应
介导体液免疫,促进B细胞增殖、分化、成熟。
抑制Th1分化


Th9
分泌因子:IL-9、IL-10
功能:
增强过敏反应、增强抗寄生虫感染。


Th17—增强固有免疫
分泌因子:IL-17、IL-13、IL-21、IL-22、IL-26、TNF-α
功能:
激活嗜中性粒细胞;
参与固有免疫反应;
参与某些炎症反应。


Th22
分泌因子:IL-13、IL-22、TNF-α
功能
参与慢性炎症性疾病发展;
炎性皮肤疾病中发挥作用。


Tfh---滤泡辅助T细胞
分泌因子:IL-6、IL-10、IL-21
功能:
参与次级淋巴滤泡的生产;
辅助B细胞转化为浆细胞产生抗体、Ig类别转换;
与Th2的区别(仅在滤泡局部发挥作用)。
2.细胞毒性T细胞(Tc或CTL)---CD8+
特异性识别内源性pMHC-I复合物,进而杀伤靶细胞。
3.调节性T细胞(Treg)------CD4+/CD8+
免疫负调节,引起免疫耐受。


CD4 treg
标志CD3+CD4+CD25+Foxp3
分泌IL-10、TGF-β抑制自身反应性T细胞的增殖和活化;
自然调节T细胞(nTreg):直接由胸腺细胞分化而来;
诱导性调节T细胞(iTreg):由Th0细胞诱导而来。

CD8 Treg
暂无公认的标志
分泌抑制性细胞因子;
直接杀伤过度活化的靶细胞。


研究方向

免疫在各个生命过程中都存在,并且在维持一个动态的过程。

在生理和病理条件下贯穿生命的免疫-代谢相互作用,免疫-代谢相互作用的特点是在整个机体的生命周期中具有可塑性,因为它能适应内在和外在的线索。上面的面描绘了在生理状态如怀孕,胚胎生命,新生儿期,成年,和衰老,典型的免疫改变和补充代谢表现。下图为相应状态下的病理代谢,即妊娠期肥胖、胚胎期肥胖、新生儿期肥胖、成年期肥胖和老年期虚弱[1]。


01、炎症:
炎症,无论是急性的还是慢性的,局部和全身性炎症,在T淋巴细胞的分化和个体发育中都起着关键作用。
急性和慢性炎症参与抗肿瘤反应。当急性炎症被肿瘤细胞激活时,Th1细胞分泌抗肿瘤细胞因子如IFN- lr和IL-2,与B淋巴细胞产生的抗肿瘤抗体一起产生抗肿瘤反应,引起肿瘤排斥反应,吸引先天免疫细胞和细胞毒性T淋巴细胞。然而,当针对肿瘤发生慢性炎症,就经常会有一种增加调节性T淋巴细胞,Th2细胞,激活B淋巴细胞分泌生长因子,如il - 4、il - 6、il - 10, IL-13, TGF -β,和免疫球蛋白减少抗原表达和活化的细胞毒性细胞,有利于肿瘤的进展[2]。


02、多发性硬化
Th1细胞通过分泌IFN-γ介导CNS炎症。Th1细胞可激活其他免疫细胞(即单核细胞,巨噬细胞,嗜中性白细胞)并驱动它们破坏CNS组织,IFN-γ加剧了疾病进展。
Th17细胞被证明是许多自身免疫疾病(包括EAE)的主要因素。在中枢神经系统自身免疫炎症发病机制的这一新观点中,用髓磷脂抗原免疫可在IL-23存在下诱导Th17细胞发育。这些髓磷脂特异性Th17细胞进入CNS,并在其中分泌IL-17A,IL-17A通过趋化因子诱导将各种免疫细胞(特别是髓样细胞)吸引到CNS中,启动并永久维持炎症级联反应。
在EAE中已经广泛研究了Treg在调节自身免疫中枢神经系统炎症中的作用。Treg调节EAE的最早发现之一是发表于1993年,从EAE中恢复过来的小鼠具有一群特定于TCR肽的CD4 + T细胞调节性细胞,该CD4 + T细胞对髓鞘肽(MBP 1 -11)用于诱导EAE。
在外周免疫系统中,树突状细胞产生的IL-12和IL-23分别诱导Th1和Th17细胞分化。IL-12不是严格要求的,并且实际上可能在EAE的发展中起免疫调节作用,因为不产生或不能应答IL-12的小鼠会形成严重的EAE。激活的Th1和Th17细胞通过血脑屏障迁移到CNS中。在中枢神经系统中,髓磷脂反应性Th细胞与驻留的小胶质细胞相互作用,并在识别髓磷脂抗原后被激活。激活的效应Th细胞产生细胞因子和趋化因子,导致中枢神经系统发生炎症性病理级联反应,并破坏髓鞘和神经元轴突[3]。

 
03、骨质疏松
免疫系统通过分泌炎症因子和相关配体调节骨细胞,进而影响骨形成和骨吸收。T细胞、B细胞和细胞因子是骨吸收的重要调节因子。其中,T细胞在骨重塑的调节中起着关键作用。
在病理生理条件下,活化的T细胞分泌多种炎症因子及相关配体如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-17、CD40L等,增强骨吸收,破坏骨平衡,导致骨丢失。Th17细胞主要参与诱导骨吸收(破骨细胞形成),而Treg细胞主要通过抑制单核细胞向破骨细胞分化而抑制骨丢失,提示免疫失衡促进破骨细胞分化,进而导致骨丢失。
细胞因子在骨质疏松症中起重要作用,可能是治疗骨质疏松症的潜在靶点。下图列出了各种T细胞因子[4]。

 

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Human Luminex LX-LKTM008 GM-CSF,IFN-gamma,IL-1 beta/IL-1F2,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-12 p70,IL-13,TNF-alpha
Luminex LX-LKTM009 CCL20/MIP-3 alpha,CD40 Ligand/TNFSF5,GM-CSF,IFN-gamma,IL-1 beta/IL-1F2,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-12 p70,IL-13,IL-15,IL-17/IL-17A,IL-17E/IL-25,IL-33,TNF-alpha
MSD LX-K15085D-1 IL-17A, IL-21, IL-22, IL-23, IL-27, IL-31, MIP-3α
Mouse Luminex LX-M6000003J7 IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 (p70), GM-CSF, IFN-γ, TNF-α
Luminex LX-M6000007NY IL-1β, IL-6, IL-10, IL-17A, IFN-γ, TNF-α
MSD LX-K15246D-1 IL-16,IL-17A,IL-17C,IL-17E/IL-25,IL-17F,IL-21,IL-22,IL-23,IL-31,MIP-3α
Rat Luminex LX-171K1002M GM-CSF,IFN-γ,IL-1α,IL-1β,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-12 (p70),IL-13,TNF-α

参考文献
[1]The Role of the Immune System in Metabolic Health and Disease.
[2]Influence of Inflammation in the Process of T Lymphocyte Differentiation: Proliferative, Metabolic, and Oxidative Changes.
[3]Role of Th17 cells in the pathogenesis of CNS inflammatory demyelination.
[4]Osteoimmunology: The Regulatory Roles of T Lymphocytes in Osteoporosis.

 

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