摘要
精原干细胞（SSCs）的自我更新与定向分化平衡是哺乳动物持续精子发生的核心基础。维甲酸（RA）作为维生素 A 的活性代谢形式，是调控 SSCs 分化及减数分裂启动的关键信号分子。本文综述了 RA 在睾丸中的代谢规律、其对 SSCs 分化的具体作用，以及通过 RA-KIT、RA-STRA8、RA-Rec8 等信号通路调控分化的分子机制，最后总结当前研究局限并展望未来方向，为阐明精子发生调控机制及男性生殖疾病研究提供参考。
1 前言
精子发生是 SSCs 经增殖、减数分裂及形态重塑最终形成成熟精子的复杂过程，而 SSCs 在自我更新维持干细胞库与分化启动生精程序间的平衡，依赖于睾丸微环境的精密调控 。作为微环境中的核心调控因子，RA 的作用已得到明确：维生素 A 缺乏（VAD）小鼠的生殖细胞阻滞于未分化阶段，而外源性 RA 可驱动其同步进入分化 。尽管 RA 诱导 SSCs 分化的核心作用已被证实，但其下游信号网络及时空调控机制仍有待深入解析。本文系统梳理 RA 调控 SSCs 分化的研究进展，为理解精子发生的分子机制提供理论基础。
2 精子发生与 SSCs 分化的生物学基础
精子发生始于曲细精管基底膜上的 SSCs，历经三个核心阶段：精原细胞增殖、精母细胞减数分裂及精子形成。SSCs 通过不对称分裂产生两种子代细胞：一种维持干细胞特性（自我更新），另一种进入分化程序（定向分化）。在小鼠中，未分化精原细胞包括单个 A 型（As）、成对 A 型（Apr）及链状 A 型（Aal），其中 As 被普遍认为是 SSCs 的主要来源；分化阶段则依次形成 A1-A4 型、中间型（In）及 B 型精原细胞，最终 B 型精原细胞启动减数分裂，经初级精母细胞、次级精母细胞发育为单倍体精子细胞 。
SSCs 的命运决定高度依赖微环境（niche）的调控。支持细胞作为微环境的核心组分，可分泌胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）维持 SSCs 自我更新，同时合成 RA 驱动其分化 ；间质细胞分泌的睾酮及管周肌样细胞的旁分泌信号也参与调控网络 [6]。血睾屏障将生精上皮分隔为基底室（容纳未分化精原细胞）与近腔室（支持减数分裂及精子形成），这种空间划分与 RA 的时空分布协同，确保精子发生的有序进行 。
3 维甲酸的代谢特征及其在睾丸中的动态调控
3.1 RA 的合成与降解途径
RA 是维生素 A（视黄醇）经两步氧化的活性产物：视黄醇先经醇脱氢酶（ADH）或视黄醇脱氢酶 10（RDH10）转化为视黄醛，再由视黄醛脱氢酶（RALDHs）催化生成 RA 。RALDH 家族中，ALDH1A1、ALDH1A2、ALDH1A3 是 RA 合成的关键酶，其中支持细胞主要通过 ALDH1A1 合成 RA，而生精细胞则依赖 ALDH1A2 。RA 的降解由细胞色素 P450 家族（CYP26A1、CYP26B1、CYP26C1）介导，其中 CYP26B1 在睾丸中起主导作用，通过及时降解 RA 避免信号过度激活 。
3.2 RA 的周期性浓度变化
睾丸中 RA 浓度呈现与生精上皮周期同步的动态波动：生精周期 I-VI 期，因 RALDHs 表达较低，RA 维持低水平；VII-VIII 期，ALDH1A1 活性激增使 RA 浓度达峰值，此时恰好发生 Aal 向 A1 精原细胞的分化转变；VIII-XI 期，CYP26B1 高表达降解 RA，使其浓度回落 。这种周期性变化与 SSCs 分化、减数分裂启动的时空需求高度吻合，提示 RA 是精子发生的 “时间调控器”。
4 RA 对 SSCs 分化的调控作用
4.1 驱动未分化精原细胞向分化表型转变
RA 是 SSCs 分化的 “开关” 分子。VAD 模型中，未分化精原细胞（As、Apr、Aal）无法向 A1 型转化，生精过程停滞；补充 RA 可快速激活分化程序，使精原细胞同步表达分化标志物 。基因敲除实验进一步证实：特异性敲除支持细胞中 RALDHs（如 Aldh1a1-/-）会导致 RA 合成缺陷，SSCs 分化完全阻滞，表型与 VAD 小鼠一致，而外源性 RA 可逆转该表型。体外实验也显示，RA 可诱导培养的未分化精原细胞表达 Kit、Stra8 等分化相关基因，证明其直接调控作用 。
4.2 启动生殖细胞减数分裂
RA 是减数分裂启动的核心诱导因子。在 RA 作用下，前细线期精母细胞表达减数分裂关键基因 Stra8，进而激活 Sycp3（联会复合体组分）、Dmc1（重组酶）等下游分子，推动同源染色体联会与重组 。Stra8 敲除小鼠中，生殖细胞无法进入减数分裂前期，证实其必要性 。值得注意的是，RA 对减数分裂的诱导具有细胞特异性：仅作用于处于 “感受态” 的生殖细胞（如 A1 型精原细胞向初级精母细胞转化阶段），这种特异性可能与细胞周期状态及 RA 受体（RARs）表达模式相关 。
5 RA 调控 SSCs 分化的分子机制
5.1 RA-KIT 信号轴
原癌基因 c-Kit（酪氨酸激酶受体）是 SSCs 分化的关键标志物，其表达受 RA 多层级调控。在转录水平，RA 通过 RAR/RXR 异二聚体结合 Kit 启动子区域的 RA 反应元件（RARE），直接激活转录；同时，RA 诱导 SALL4A、SOHLH1/2 等转录因子表达，协同增强 Kit 启动子活性 。在翻译水平，RA 通过激活 PI3K/AKT/mTOR 通路磷酸化 4E-BP1，解除其对 eIF4E 的抑制，促进 Kit mRNA 高效翻译；此外，RA 下调 miR-221/222（Kit mRNA 的负调控因子），进一步增强翻译效率 。Kit 与其配体 SCF 结合后，激活下游 MAPK/ERK 通路，最终推动 Aal 向 A1 精原细胞的形态与功能转变 。
5.2 RA-STRA8 信号轴
Stra8 是 RA 直接靶基因，其启动子含典型 RARE，可被 RAR/RXR 异二聚体识别并激活 。RA 诱导的 Stra8 表达具有严格的时空特征：生精周期 VII 期 RA 峰值时，Stra8 在 A1 型精原细胞中剧烈上调，随后在减数分裂前期持续高表达 。除经典核受体途径外，RA 还可通过非经典通路调控 Stra8：激活 ERK1/2 激酶磷酸化 ELK1 等转录因子，增强 Stra8 启动子活性，这种非经典途径在胎儿生殖细胞减数分裂启动中尤为重要 。
5.3 RA-Rec8 通路的独立调控
减数分裂重组蛋白 Rec8 是 RA 的另一靶标，其表达与 Stra8 同步但调控机制独立。Rec8 作为 cohesion 复合物组分，维持姐妹染色单体黏连，确保减数分裂 I 期同源染色体正确分离 。RA 通过 RARγ 介导的转录激活诱导 Rec8 表达，且该过程不依赖 Stra8（Stra8-/- 小鼠中 Rec8 仍可被 RA 诱导)。这提示 RA 通过平行通路调控减数分裂的关键事件，体现其调控网络的复杂性。
6 小结与展望
RA 通过调控 KIT、STRA8、Rec8 等关键分子，经转录激活、翻译调控及信号通路交叉对话，在 SSCs 分化及减数分裂启动中发挥核心作用。然而，现有研究仍存在诸多待解问题：RA 在生精周期中的时空分布如何被精确调控（如支持细胞与生精细胞合成 RA 的协同机制）；RA 与 GDNF 等因子的拮抗平衡（维持 SSCs 自我更新与分化）的分子基础；以及 RA 信号异常与男性不育（如无精症）的关联机制。
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