一、核心概念与技术价值
空间转录组学（Spatial Transcriptomics, ST）通过整合高通量测序或成像技术与空间定位系统，实现了组织原位基因表达模式的精准解析，彻底改变了传统转录组学丢失空间语境的局限。其核心特征体现在三个维度：空间位置的完整保留，避免细胞解离导致的位置信息丢失；多模态数据融合，实现组织形态与分子表达的精准关联；高通量定量分析，可同时检测数千基因的表达水平。
在生物学研究中，空间信息具有决定性意义。生物体的功能实现依赖于细胞的精准空间排布，从大脑皮层的功能分区到肿瘤微环境的细胞互作网络，空间结构是理解生理病理机制的关键。传统批量测序掩盖了细胞异质性，单细胞测序虽解析细胞多样性却丢失位置信息，而空间转录组学通过保留 "细胞类型 - 空间位置 - 功能表型" 的关联，为破解复杂生物系统提供了全新研究范式。
二、技术发展历程与突破
空间转录组学历经了从低通量到高通量的演进历程。20 世纪 60 年代的原位杂交（ISH）首次实现核酸原位可视化，80 年代的单分子荧光原位杂交（smFISH）将灵敏度提升至单分子水平，90 年代的激光捕获显微切割（LCM）实现特定区域分离，但这些技术存在通量低的局限。
2016 年，基于空间条形码的测序方法问世，通过芯片阵列的位置编码实现基因表达的空间定位，标志着高通量技术的诞生。2019 年成为商业化元年，10x Genomics Visium、NanoString GeoMx 等平台相继推出，大幅降低技术门槛。同期开发的 Slide-seq 通过微珠捕获提高分辨率，Stereo-seq 则实现纳米级分辨率与大视场分析的结合。当前技术呈现两大融合趋势：测序与成像技术界限模糊，如 10x Xenium 结合了两者优势；多模态分析成为主流，实现 RNA 与蛋白质、表观修饰的共检测。
三、主流技术体系与特征
空间转录组学形成两大技术体系，各具特色与适用场景：
基于测序的技术通过空间条形码标记实现定位，核心是将 mRNA 通过位置编码探针固定，经逆转录、扩增后测序解析位置信息。10x Visium HD 通过 2μm 捕获区域实现单细胞分辨率；BGI Stereo-seq 利用 DNA 纳米球阵列，实现 0.5μm 亚细胞分辨率与 13cm×13cm 超大视场。优势在于全转录组无偏检测，适合组织图谱构建，但部分平台存在低丰度转录本检测灵敏度不足的问题。
基于成像的技术通过荧光探针杂交实现原位可视化，采用多轮杂交与成像解析表达模式。MERFISH 通过组合标记与错误校正，实现数万基因的单细胞检测；NanoString CosMx 可同时检测上千 RNA 与上百蛋白质。这类技术具有亚细胞分辨率优势，可观察转录本亚细胞定位，但采用靶向策略，基因覆盖相对有限。
技术选择需匹配研究目标：全转录组筛选可选 Visium 或 Stereo-seq；单细胞精细分析宜用 MERFISH 或 Xenium；临床 FFPE 样本分析优先考虑 GeoMx。随着技术迭代，两种体系在分辨率与通量上的差距逐渐缩小，为研究者提供多元选择。
四、数据分析方法与挑战
空间转录组学数据的复杂性要求特殊的生物信息学流程，涵盖从预处理到高级解析的完整链条。预处理阶段需进行质量控制、图像校正与表达定量：测序数据需完成读段比对与条形码解码，成像数据则需图像分割与信号量化，确保数据可靠性。
细胞类型注释是核心任务，低分辨率数据需用 Cell2location、SPOTlight 等去卷积算法，整合单细胞参考图谱推断细胞组成；高分辨率数据可直接进行细胞分割与注释。空间可变基因识别与聚类通过 SpaGCN、BayesSpace 等算法揭示表达模式，识别功能域与异质性区域。
多组学整合成为研究热点，Tangram、LIGER 等工具实现空间转录组与单细胞数据的精准映射。细胞间相互作用分析通过配体 - 受体共定位解析通讯网络。但数据稀疏性、批次效应控制、海量数据计算仍是主要挑战，人工智能技术提供了新方案，如 SUICA 通过神经表示学习增强数据密度与信号强度。
五、应用领域与科学贡献
空间转录组学推动了多个领域的研究革新。肿瘤学研究中，解析肝癌侵袭边界的免疫抑制区域发现新型侵袭特征，定位乳腺癌中 T 细胞与巨噬细胞的分布模式，为免疫治疗预测提供生物标志物。
神经科学领域，绘制大脑皮层基因表达梯度图谱，Stereo-seq 解析猕猴皮层细胞空间分布，MERFISH 揭示下丘脑核团分子组成与神经环路，为理解脑功能分区与神经退行性疾病提供新视角。
发育生物学中，捕捉器官发生的基因表达动态，构建小鼠器官发生时空图谱，揭示细胞命运决定的空间调控规律。植物科学中，解析叶片发育与逆境响应的空间调控网络，拓展了技术应用边界。
临床转化方面，识别非小细胞肺癌中 PD-1 抑制剂响应相关的空间生物标志物，为精准医疗提供新型分子诊断工具。
六、未来展望与趋势
空间转录组学正朝着多维度、高分辨率、智能化方向发展。多模态整合成为核心趋势，Spatial-Mux-seq 实现转录组与表观基因组共分析，揭示基因调控的空间特异性。技术性能持续提升，将实现亚细胞分辨率与全转录组覆盖的结合，同时降低成本与操作复杂度。
计算方法上，人工智能深度融入分析流程，深度学习在细胞分割、模式识别等方面的应用将提升解析效率。临床应用通过标准化流程建立疾病空间图谱，开发基于空间特征的诊断标志物，但技术标准化、数据分析规范及临床验证仍是待突破瓶颈。
空间转录组学通过将基因表达置于空间语境中，重塑了对生命系统的认知。随着技术成熟，其在精准医学、药物研发中的应用将持续拓展，为生命科学与临床实践带来革命性变革。
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