癌症与免疫系统之间的相互作用常被形象地比喻为一场“猫鼠游戏”。在这场较量中，免疫系统扮演着不断追逐但往往失手的“汤姆猫”，而癌细胞则犹如狡猾的“杰瑞鼠”，屡屡逃脱识别与清除。长期以来，免疫疗法（如PD-1或CTLA-4抑制剂）通过增强T细胞功能，在一定程度上改善了肿瘤治疗的效果，却仍面临响应率有限、耐药及免疫相关不良反应等问题。究其根源，肿瘤细胞能够通过多种机制实现“免疫逃逸”，其中下调主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）的表达，是使其得以“隐身”的关键策略之一。肿瘤免疫逃逸机制:癌细胞通过多种方式逃避机体免疫系统识别和攻击的原理。

一、MHC-I 的功能与肿瘤免疫逃逸

MHC-I分子广泛表达于有核细胞表面，其核心功能在于向CD8⁺ T细胞递呈内源性抗原肽段，从而启动特异性免疫应答。在抗肿瘤免疫中，MHC-I介导的抗原递呈是T细胞识别并清除肿瘤细胞的基础。然而，多种类型的肿瘤细胞经常出现MHC-I表达下调或功能缺陷，这种现象直接导致免疫系统无法有效识别肿瘤，从而促进免疫逃逸。MHC-I下调与免疫逃逸:癌细胞通过降低表面MHC-I分子表达，避免被T细胞识别。

过去数十年中，研究者们尝试从遗传突变、表观遗传调控及转录水平等多个层面探索MHC-I下调的机制。例如，某些肿瘤中抗原处理相关转运蛋白（TAP）或β₂-微球蛋白（β2M）的表达异常，会直接影响MHC-I的组装与膜表达。尽管这些发现增进了我们对肿瘤免疫逃逸的理解，却仍未带来根本性的治疗突破。因此，寻找在更广泛肿瘤类型中普适存在的MHC-I调控机制，并开发相应靶向策略，成为免疫治疗领域的重要课题。

STW 轴的作用原理

二、STW 轴：一条新的膜相关MHC-I抑制通路

近期一项发表于《细胞》（Cell）的研究揭示了一个此前未知的MHC-I负调控机制，为理解肿瘤免疫逃逸提供了新视角。该研究通过CRISPR-Cas9全基因组筛选技术，在急性髓系白血病（AML）细胞中发现三个关键因子——SUSD6、TMEM127和WWP2。这些分子构成一个功能轴心（被命名为STW轴），协同调控MHC-I在细胞膜表面的稳定性与表达水平。

机制研究表明：

SUSD6 作为一种跨膜蛋白，可能参与识别微环境信号并启动下游信号传导；

TMEM127 同样定位在膜结构上，其功能缺失 previously 与某些肿瘤发生相关；

WWP2 属于E3 ubiquitin ligase家族，可对MHC-I分子进行泛素化修饰，标记其进入降解途径。

该研究进一步证明，抑制STW轴中任一组分（如通过基因敲除或药理抑制）均能显著提高肿瘤细胞表面MHC-I的表达水平，从而增强CD8⁺ T细胞对肿瘤的识别与杀伤效能。动物模型中，干预该通路可明显抑制肿瘤生长并改善生存结局。

泛人类白细胞抗原和体内 CRISPR 筛选的整合可识别功能性 MHC-I 抑制剂

三、从基础机制到治疗前景

这一发现不仅深化了对MHC-I调控网络的认知，也为开发新的免疫治疗策略提供了潜在靶点。值得注意的是，该机制与某些病毒免疫逃逸策略具有高度相似性。多种病毒（如巨细胞病毒和人乳头瘤病毒）已进化出可通过干扰MHC-I递呈途径以逃避免疫监视的分子工具。肿瘤细胞很可能利用了类似的生物学机制，进一步凸显了天然免疫与肿瘤免疫之间的演化联系。

从转化医学视角来看，STW轴的发现为目前免疫治疗中的困境提供了新的解决思路。尤其是对于所谓“冷肿瘤”——即那些缺乏T细胞浸润、对现有免疫检查点抑制剂不敏感的肿瘤类型——干预STW轴可能重新激发抗肿瘤免疫应答，将其转化为“热肿瘤”。研究者通过生物信息学分析多个肿瘤数据库发现，SUSD6、TMEM127与WWP2在多种癌症类型（如白血病、肺癌、乳腺癌）中均存在高表达现象，且与MHC-I水平呈负相关，进一步支持该通路的广泛影响及其作为治疗靶标的潜力。

四、挑战与未来方向

尽管靶向STW轴展现出令人鼓舞的应用前景，将其推向临床仍面临诸多挑战。首先，需开发出能够特异性地抑制该通路的小分子化合物或抗体药物，并评估其安全性与脱靶效应。其次，阐明STW轴在不同肿瘤类型、不同免疫微环境中的具体调控差异，将有助于精准筛选受益人群。另一方面，该通路在正常生理状态下的功能亦需进一步探讨。MHC-I分子在自身免疫耐受及神经发育等多种生物学过程中发挥重要作用，全面了解STW轴的生理功能对于避免治疗引起的自身免疫或神经毒性副作用具有重要意义。未来的研究可探索将该类靶向药物与现有免疫检查点抑制剂、细胞疗法或放疗联合应用，以期实现协同抗肿瘤效应。多组学与单细胞技术的结合也将帮助我们在更精细的水平上解析肿瘤免疫逃逸的时空动态变化。

结语

癌症与免疫系统之间的博弈复杂而漫长，每一步科学的进展都为我们增添了新的武器。STW轴的发现不仅揭示了一种新的肿瘤免疫逃逸机制，也再次证明，从基础科学中凝练出的生物学见解，往往是突破临床治疗瓶颈的关键。如同猫鼠游戏中的汤姆虽屡败屡战，却总在每一次交锋中积累经验、进化策略，人类对抗癌症的征程也必将因科学创新而不断推进。

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