在血液系统恶性肿瘤的治疗进程中，嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞治疗无疑是亮眼的 “突破点”，取得了显著成功。回顾其发展，2013 年抗 CD20 CAR-T 细胞治疗临床试验首次启动，此后该疗法的临床试验呈现爆发式增长，而我国研究人员也在产品研发与临床前研究赛道上稳步前行，斩获多项重要进展。
1、临床试验进展
（1）临床试验
聚焦中国 CAR-T 细胞治疗临床试验进展：截至 2021 年 11 月 15 日，国内已注册的相关临床研究达 714 项。这其中，包含 510 项在 ClinicalTrials.gov 注册的试验，以及 204 项中国临床试验注册试验（详见图 1）。从地域分布来看，CAR-T 细胞治疗的研究中心主要坐落于中国东部沿海经济城市。在临床应用中，该疗法在中国以治疗血液系统恶性肿瘤为主，且在 B 系恶性肿瘤治疗中应用最为广泛；同时，中国研究团队并未局限于恶性疾病领域，还主动探索 CAR-T 细胞治疗在自身免疫性疾病、传染性疾病、phems 综合征等场景中的应用潜力。
图1 中国与美国的CAR-T细胞治疗临床试验对比（2）新药研究
聚焦中国 CAR-T 细胞治疗新药应用研究进展：迄今为止，国内 32 家生物制药公司积极投入研发，累计向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交 73 种 CAR-T 细胞相关研究新药的申请，经审核后，已有 36 种新药获得人体临床试验批准。在适应症探索上，急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤是 CAR-T 细胞治疗当前测试中较为常见的方向。此外，两款抗 CD19 CAR-T 细胞产品表现突出：用于治疗复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤的阿基仑赛、瑞基奥仑赛，分别于 2021 年 6 月、7 月通过 NMPA 审查，现已成功商业化，正式应用于临床患者治疗。
2、中国 CAR-T 细胞治疗快速扩张的关键驱动因素
图2 中国CAR-T细胞治疗的资金支持和企业发展
（1）积极的政策和法规为 CAR-T 细胞治疗提供强劲刺激
在《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要（2016-2020 年）》中，中国政府明确提出要扩大基因组学及其他生物技术在生物医学研究领域的应用范围。在国家层面政策的统筹指导下，相关主管部门进一步出台了针对性的行动法规与实施细则，为细胞疗法（含 CAR-T 细胞治疗）的技术研发、临床转化与产业落地构建了清晰的制度框架，有效激发了行业发展活力。
（2）充足的资本支持为 CAR-T 细胞治疗发展注入动力
自 2015 年国务院发布关于改革药品、医疗器械审批流程的相关意见后，中国生物技术产业迎来发展机遇，CAR-T 细胞产品的研发进程显著加快，行业获得的资金支持也持续加码。据统计，2018 年至 2021 年期间，中国细胞治疗领域企业累计筹集资金达 237 亿美元，复合年增长率高达 45%；同期内，公开披露的相关金融交易共 109 笔（具体数据可参考图2），充足的资本投入为 CAR-T 细胞治疗的技术突破与产业扩张奠定了坚实基础。
图2 中国CAR-T细胞治疗的资金支持和企业发展（3）中国 CAR-T 细胞治疗的发展，受益于庞大的患者基础与快速增长的临床试验系统两大核心优势。
一方面，中国 14.13 亿的人口规模，造就了全球最大的患者集体，为 CAR-T 细胞治疗临床试验的受试者招募提供了广阔空间；另一方面，过去 15 年里，随着科普宣传与医疗认知的提升，患者对临床试验的了解不断加深，参与积极性也逐步提高。从数据来看，根据 Informa 制药情报试验数据库，中国在全球临床试验中的占比实现大幅增长：2016 年时占比 14%（对应全球 13582 项试验中的 1875 项），到 2020 年已提升至 26%（对应全球 13992 项试验中的 3641 项），临床试验系统呈现快速发展态势。
3、CAR-T细胞治疗的主要进展
（1）新的靶点探索与拓展
在 2020 年至 2021 年中国注册的 CAR-T 细胞治疗临床研究中，针对血液系统恶性肿瘤的靶点选择呈现出 “主流稳定、新兴突破” 的特点：CD19 仍是最核心的靶点，其次为 CD22 与 BCMA；在联合治疗策略及多靶点 CAR-T 细胞治疗中，CD19、CD20、CD22、BCMA 也是重点靶向对象，为血液肿瘤治疗提供更全面的方案。
在细分疾病领域，靶点创新持续推进：急性髓系白血病治疗中，创新型双靶向抗 CLL1-CD33 CAR-T 细胞已展现出阳性疗效，为该疾病的免疫治疗开辟新路径；针对 T 细胞来源的血液系统恶性肿瘤，CD5、CD7 等新靶点的转化研究取得进展，为这类难治性疾病提供了全新治疗思路。
在实体肿瘤领域，尽管 CAR-T 细胞治疗的应用仍处于探索阶段，但新靶点不断涌现，如 GPC3（常用于肝癌等）、Claudin18.2（常用于胃癌、胰腺癌等），为实体瘤的 CAR-T 治疗突破奠定基础。此外，CAR-T 细胞治疗的应用场景还延伸至非恶性疾病：例如抗 CD19-BCMA CAR-T 细胞用于系统性红斑狼疮治疗，靶向 HIV-1 gp120 的 CAR-T 细胞用于艾滋病患者治疗，进一步拓宽了该技术的应用边界。
（2）功能增强策略的创新突破
为提升 CAR-T 细胞的治疗效果与临床适用性，中国研究团队在功能优化方面开展了多维度探索，形成一系列关键进展：① 设计含共刺激结构域的第三代 CAR：通过优化 CAR 分子结构，增强 CAR-T 细胞的抗白血病活性，提升对肿瘤细胞的杀伤效率；② 免疫检查点受体阻断研究取得进展：通过阻断免疫检查点（如 PD-1/PD-L1 等）相关通路，解除肿瘤微环境对 CAR-T 细胞的抑制，恢复并增强其抗肿瘤功能；③ 多样化生化修饰：借助各类生化技术对 CAR-T 细胞进行修饰，进一步强化其抗肿瘤特性，如提升细胞存活时间、增强浸润能力等；④ 药物与 CAR-T 细胞组合策略研究：探索化疗、靶向药等药物与 CAR-T 细胞治疗的联合方案，发挥协同作用，提升治疗响应率与持续性；⑤ 新型体外培养方案开发：优化 CAR-T 细胞的体外培养条件与流程，提高细胞制备效率与质量，保障临床应用的稳定性；⑥ 鸡尾酒 CAR-T 细胞治疗探索：通过联合使用针对不同靶点的 CAR-T 细胞，形成 “鸡尾酒疗法”，覆盖更广泛的肿瘤细胞群体，减少耐药风险。
（3）精确调节技术的优化与应用
为提升 CAR-T 细胞治疗的安全性与精准性，研究人员开发了多种精确调节策略，有效平衡疗效与风险：
- FITC-HM-3 双功能分子（FHBM）的应用：该分子不仅能增强 CAR-T 细胞区分肿瘤细胞与正常细胞的能力，避免 “误伤” 健康细胞，还可对 CAR-T 细胞的活性及细胞毒性进行精准调控，减少非特异性损伤；
- FITC - 叶酸偶联物的中间开关作用：将其作为调节媒介，可在提升 CAR-T 细胞治疗肺癌疗效的同时，显著降低治疗相关毒性，为实体瘤 CAR-T 治疗的安全性优化提供新思路；
- 自杀基因系统的引入：在抗 CD19 CAR-T 细胞中引入 iCasp9 自杀基因，当 CAR-T 细胞出现异常激活（如引发细胞因子释放综合征、神经毒性等）时，研究人员可通过该系统快速消除异常细胞，及时控制治疗风险。
（4）异基因 CAR-T 细胞治疗的突破
异基因 CAR-T 细胞治疗（即 “通用型” CAR-T）在疗效提升方面取得关键进展：从异体造血干细胞移植（HSCT）供体来源的 CAR-T 细胞，可同时接收两类激活信号 —— 一类来自 T 细胞受体（TCR）识别的异体抗原，另一类来自白血病细胞表面抗原。与传统自体 CAR-T 细胞相比，这种 “双重信号通路” 能显著增强 CAR-T 细胞的抗白血病活性，提升对难治性白血病的治疗效果，同时为解决自体 CAR-T 细胞制备周期长、个体差异大等问题提供方向。
（5）多能干细胞来源的细胞治疗探索
多能干细胞为 CAR-T 及相关细胞治疗提供了新的细胞来源，拓展了治疗潜力：
- 诱导多能干细胞（iPSC）衍生 CAR-T 细胞：iPSC 分化得到的抗 CD19 CAR 诱导 T 细胞，具备完整的免疫反应诱导功能，可有效识别并杀伤靶细胞，且能实现标准化制备，降低个体间差异；
- 多能干细胞衍生功能性嗜酸性粒细胞：从人类多能干细胞中可高效生成具有活性的嗜酸性粒细胞，在肿瘤模型实验中，这类细胞已展现出明确的杀肿瘤能力，为肿瘤免疫治疗提供了除 T 细胞外的新细胞类型选择。
图3 中国CAR-T细胞治疗的进展
4、展望
当前，中国 CAR-T 细胞治疗领域虽成果显著，但在关键技术方向仍面临挑战，例如靶点选择的进一步优化、治疗过程的精准调控、细胞功能的高效增强、合成生物学技术的深度融合，以及通用型 CAR-T 细胞的设计与研发等，这些均是行业需突破的核心课题。
不过，技术探索的步伐从未停歇：借助基因编辑技术与合成生物学的精准调控能力，中国在更高效的通用型 CAR-T（UCAR-T）细胞衍生、诱导多能干细胞（iPSC）来源的细胞免疫疗法开发等方向已取得积极进展，为解决现有疗法的局限提供了新思路。此外，国内研究团队还在探索 CAR-T 细胞治疗与异基因造血干细胞移植（HSCT）相结合的新型治疗策略，该策略有望在提升患者临床疗效的同时，进一步改善治疗安全性，为复杂病例提供更优方案。
未来，随着这些创新技术与治疗策略的持续落地，CAR-T 细胞治疗的整体效能将不断提升，进而推动细胞免疫治疗在中国临床应用的广度与深度，为更多患者带来新的治疗希望。
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