一、概述
β地中海贫血是一种因位于11号染色体短臂（11p）的β珠蛋白基因发生缺失或点突变，导致β珠蛋白链合成受阻的遗传性血红蛋白病。它是地中海贫血中最主要和最经典的类型。其根本病理生理在于β链合成不足，导致与之配对的α链相对过剩。过剩的α链在红细胞内沉积形成包涵体，引发慢性溶血、脾脏肿大、无效造血及总体血红蛋白合成减少。实验室检查特征性地表现为小细胞低色素性贫血、靶形红细胞，以及血红蛋白组分中HbF和/或HbA2的增高与HbA的减少或缺失。
二、病因与病理生理
1.遗传基础：正常人继承父母各一个正常的β珠蛋白基因（基因型为β/β）。β地中海贫血患者则遗传了存在缺陷的β基因，目前已发现超过200种与之相关的基因突变。根据β链合成能力，突变类型分为：
β⁺地贫：β链部分合成。
β⁰地贫：β链完全不能合成。
2.核心病理机制：
链不平衡与包涵体形成：β链合成缺陷导致α链相对过剩。游离的α链极不稳定，易在红细胞及幼红细胞内沉淀，形成不可溶的包涵体。
细胞损伤与溶血：这些包涵体对细胞膜造成氧化损伤，导致红细胞僵硬、变形性下降。含有包涵体的幼红细胞多在骨髓内被巨噬细胞吞噬清除（即“无效造血”），而成熟红细胞则因膜损伤及在脾脏内被扣留、破坏，导致其寿命显著缩短。脾脏剔除包涵体的过程可形成泪滴形红细胞。
血红蛋白组分代偿性改变：为寻求配对，过剩的α链转而与δ链和γ链结合，导致HbA2（α₂δ₂）和HbF（α₂γ₂）的代偿性增高。
组织缺氧与并发症：高水平的HbF因其氧亲和力强，不利于组织释放氧气，加剧组织缺氧。慢性溶血、贫血、缺氧以及代偿性骨髓造血极度活跃，共同引起一系列临床表现，包括生长发育障碍、骨骼改变（如颅骨增厚、鼻梁塌陷等特殊面容）和肝脾肿大。
三、临床分型与特征
根据基因型及临床表现的严重程度，β地中海贫血可分为以下类型：
| 临床类型 | 遗传型 | 贫血程度 | 典型特征 |
|---|---|---|---|
| 重型 | β⁰/β⁰ 纯合子 | 重度（Hb常<60 g/L） | Cooley贫血。出生后3-6个月发病，进行性加重。需依赖输血。典型“地中海贫血面容”、脾显著肿大、黄疸、生长发育迟缓。 |
| 中间型 | β⁺/β⁺ 纯合子或 β⁺/β⁰ 等双重杂合子 | 中重度（Hb 70-100 g/L） | 临床表现介于重型和轻型之间，病情相对较轻。生长发育基本正常，脾轻中度肿大，通常不依赖输血。 |
| 轻型 | β⁰/β 杂合子 | 轻度或无（Hb 90-110 g/L） | 无症状或轻微症状。可无脾大或轻度脾大。 |
| 静止型 | β⁺/β 杂合子 | 无或极轻微 | 通常无任何临床症状和体征，仅在实验室检查时发现异常。 |
注：轻型和静止型统称为“β地中海贫血特征”。
四、实验室检查特点
1.血液学检查：
血常规：呈典型的小细胞低色素性贫血（MCV、MCH、MCHC均降低）。红细胞计数与贫血程度不成比例，可正常甚至增高。
外周血涂片：可见大量靶形红细胞、低色素性红细胞。此外，可见数量不等的嗜碱性点彩红细胞、有核红细胞、泪滴形红细胞及破碎红细胞，其数量常与病情严重程度相关。
网织红细胞：比例增高，反映骨髓代偿性造血。
骨髓象：红系细胞增生极度活跃，以中、晚幼红细胞为主，存在无效造血。铁染色显示细胞内外铁增多，可见环形铁粒幼细胞。
包涵体检查：血液或骨髓红细胞经煌焦油蓝活体染色后，可观察到α链包涵体。
2.血红蛋白分析：
重型：HbF显著增高（30%-90%），HbA极少或缺如，HbA2变化不一。
中间型：HbF增高（40%-80%），HbA2正常或增高。
轻型：HbA2增高（3.5%-7.5%），HbF正常或轻度增高（1%-6%）。
静止型：HbA2轻度增高，HbF正常。
3.其他检查：
红细胞渗透脆性试验：显著减低。
铁代谢指标：重型和中间型患者血清铁、铁蛋白常增高。
影像学检查：重型患者X线可见颅骨板障增宽、骨皮质变薄，出现“短发状”骨刺；长骨、短骨亦有类似骨质改变，髓腔增宽。
五、诊断与鉴别诊断
1.诊断依据：
临床特征：贫血、黄疸、肝脾肿大、特殊面容及生长发育迟缓。
家族史与籍贯：有家族遗传史或来自高发地区（如地中海区域、东南亚、中国南方）是重要线索。
实验室证据：小细胞低色素性贫血、靶形红细胞增多、血红蛋白电泳示HbF和/或HbA2异常。
遗传学检查：通过分子生物学技术（如PCR、基因测序）进行基因突变分析是确诊的金标准，也是进行产前诊断的重要手段。
2.鉴别诊断：
与缺铁性贫血鉴别：两者均有小细胞低色素性贫血，但缺铁性贫血有铁缺乏的实验室证据（如血清铁、铁蛋白降低），且血红蛋白电泳无HbA2或HbF的增高。
与其他血红蛋白病鉴别：如血红蛋白E病等，需通过血红蛋白电泳和基因分析进行区分。
六、分子诊断与产前筛查
通过肽链合成比率分析（正常α/β≈1，地贫患者比值升高）和β珠蛋白基因分析，可明确突变类型。利用DNA分析技术可以对高危家庭进行携带者筛查，并对孕早期的绒毛或羊水细胞进行产前基因诊断，有效防止重型患儿的出生。
七、β地中海贫血相关多因子检测服务哪里有？
乐备实（LabEx）提供β地中海贫血相关多因子检测服务
| 货号 | 技术平台 | 产品名称 | 核心检测因子 | 适配研究方向 |
|---|---|---|---|---|
| LXPH052 | PCR Array 技术平台 | 人造血 PCR Array Panel |
1. 造血调控核心基因：GATA1、GATA2、RUNX1、TAL1、LMO2（均为造血干细胞增殖、分化及红细胞生成的关键调控因子，β 地中海贫血中造血功能异常与这些基因表达失衡密切相关）； 2. 造血干细胞标志物与功能基因：CD34（造血干细胞特异性标志物，反映造血干 / 祖细胞数量与活性）、KIT、KITLG（调控造血干细胞增殖与存活，影响红细胞生成效率）； 3. 细胞因子与炎症相关基因：IL2、IL10、IL11、IL12B（参与造血微环境免疫调节，炎症因子失衡可能加重造血功能损伤）； 4. 信号通路基因：NOTCH1、NOTCH2、WNT3A、STAT1、STAT3（介导造血调控信号通路，参与红细胞生成的分子网络调控）； 5. 其他造血相关基因：CSF1、CSF2（集落刺激因子，促进造血细胞增殖分化）、VEGFA（调控造血微环境血管生成，影响造血功能维持） |
1. β 地中海贫血造血功能异常机制研究：分析造血调控基因、干细胞标志物及信号通路基因的表达变化，明确疾病中红细胞生成障碍的分子路径； 2. 造血微环境调控研究：探究细胞因子、炎症因子及血管生成相关基因对造血微环境稳态的影响； 3. 治疗靶点验证：针对 GATA1、RUNX1、KIT 等核心造血调控基因，验证其作为 β 地中海贫血造血功能修复靶点的可行性； 4. 干预效果评估：监测药物、基因治疗等干预后相关基因表达谱变化，评估对造血功能的改善作用 |
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