调节性T细胞（Treg）作为维持免疫稳态和自身耐受的核心细胞亚群，其发育、功能稳定性与转录调控及表观遗传修饰密切相关。Treg细胞功能障碍是多种自身免疫性疾病发生发展的关键因素。本文基于Cell Research相关综述文献，系统解析Treg细胞的分类特征、转录因子网络、表观遗传调控机制，探讨其与自身免疫病的遗传关联，并总结基于Treg细胞的免疫治疗新策略，为自身免疫病的精准治疗提供理论参考。
一、 Treg细胞的分类与功能稳定性特征
Treg细胞是具有关键免疫抑制功能的CD4+T细胞亚群，根据来源可分为三类：胸腺源性Treg（tTreg）、外周源性Treg（pTreg）和诱导型Treg（iTreg）。
tTreg来源于胸腺，经胸腺选育后定居外周，构成功能成熟且稳定的细胞谱系，是维持自身免疫耐受的核心力量。
pTreg则由外周组织中的常规T细胞（Tconv）在特定微环境信号诱导下分化形成。
iTreg是通过体外TGF-β与IL-2联合刺激及抗原激活，由常规T细胞转化而来的FoxP3+细胞。
三类Treg细胞均表达FoxP3、CD25、CTLA-4等经典分子标志，但功能稳定性存在显著差异。tTreg与pTreg在Treg特征基因表达上具有高度稳定性，可维持持久的免疫抑制功能；而iTreg表现出明显的动态变化特性，在特定体内环境下可能分化为效应T细胞，丧失免疫抑制活性。这种稳定性差异为临床应用中Treg细胞的选择提供了重要参考。
二、 Treg细胞的转录调控网络：FoxP3的核心作用与局限
（一）FoxP3的核心功能
FoxP3被证实为Treg细胞功能的核心转录因子，其基因突变会导致Treg抑制活性丧失，进而引发自身免疫病变。在常规CD4+T细胞中，异位表达FoxP3可部分重建免疫抑制特征，提示FoxP3在Treg细胞功能维持中的关键地位。
（二）FoxP3的非决定性作用
尽管FoxP3至关重要，但单独的FoxP3表达不足以建立完整的Treg细胞转录与功能特征。比较研究显示，FoxP3过表达的常规T细胞与天然FoxP3+Treg细胞之间约70%的基因表达存在差异，包括Ikzf2（Helios）、Ikzf4（Eos）和Tnfrsf18（GITR）等典型Treg标志基因。 在tTreg发育过程中，Treg特征基因的表达、Treg特异性组蛋白修饰的建立及关键转录因子的活化，均发生于FoxP3表达之前的前体阶段。此外，FoxP3缺陷型Treg仍保留部分Treg特征的基因表达模式，而活化的人类常规T细胞虽可短暂诱导FoxP3表达，却不具备免疫抑制活性。健康个体中还存在少量具有促炎细胞因子分泌能力的FoxP3+T细胞，这些发现表明Treg谱系的建立依赖于FoxP3之外的遗传与表观遗传机制，FoxP3主要在维持成熟Treg的功能稳定中发挥作用。
三、 Treg细胞特异性表观遗传调控机制
Treg特异性表观遗传调控是其身份识别和功能稳定的核心保障，主要包括DNA甲基化修饰和超级增强子（SE）的建立两大关键机制。
（一）Treg特异性去甲基化区域（Treg-DRs）
Treg与常规T细胞（Tconv）在整体甲基化水平上差异有限，但存在约300个特定基因区域的显著去甲基化，即Treg-DRs。这些区域主要位于Foxp3、Il2ra、Ctla4、Tnfrsf18等基因的增强子或内含子区域，能够控制Treg特征基因的持续转录。 重要的是，Treg-DRs的形成独立于FoxP3，即使在FoxP3缺失条件下仍可观察到，表明Treg的表观遗传重塑是谱系承诺的上游事件。Treg-DRs可在细胞分裂中被复制继承，成为区分真正功能性Treg与短暂FoxP3+活化T细胞的重要指标。
（二）Treg特异性超级增强子（SE）
Treg发育依赖超级增强子（SE）的建立，成熟Treg中可检测到约六十个富含H3K27ac的Treg特异性SE，这些区域集中在Foxp3、Il2ra、Ctla4等关键基因附近。SE的形成标志着染色质开放和转录网络稳定，是驱动Treg特征基因长期表达的关键节点。 Satb1在SE的建立中起到"先导"作用，其在胸腺早期结合于尚未激活的染色质区域，为后续增强子激活提供结构基础。Satb1的缺失会阻断SE的形成并抑制tTreg的分化，充分证明特异性表观遗传机制是Treg谱系建立的必要条件。
图1：Treg细胞特异性SE与该细胞特征基因存在关联
四、 不同来源Treg细胞的发育路径差异
基于上述分子调控框架，tTreg、pTreg与iTreg的发育路径存在显著差异： tTreg的SE激活与Treg-DR形成，高度依赖胸腺局部的Satb1与一系列转录因子（如Runx1、Ets1、Foxo1/3），以及持续而适度的TCR信号与IL-2信号。 pTreg在外周由Tconv在特定细胞因子（如TGF-β）和黏膜微生物代谢物等微环境作用下诱导产生，其FoxP3诱导可早于或与Treg-DR形成并行，且SE的形成不依赖于Satb1。已有证据表明，部分pTreg可逐渐获得tTreg样的表观遗传特征，这为其功能稳定性提供了潜在保障。 iTreg通常不能完整获得Treg-DR，这也是其功能稳定性弱于天然Treg（tTreg与pTreg）的关键原因。明确不同来源Treg的发育机制差异，对解释其稳定性与临床可操控性具有重要意义。
图2：Treg细胞的发育路径及相关基因的表达
五、 Treg细胞与自身免疫病的遗传关联
（一）单基因缺陷导致的自身免疫病
Treg细胞发育或功能障碍可直接破坏免疫耐受。FOXP3、IL2RA、CTLA4、LRBA、BACH2等基因的突变均会引起原发性自身免疫综合征，这类疾病的共同特征为Treg数量或功能受损以及系统性免疫激活，直接证实Treg功能完整性对免疫稳态的关键作用。
（二）多基因自身免疫病的表观遗传关联
基因组关联研究发现，大量自身免疫相关的单核苷酸多态性（SNP）位于非编码调控区，尤其富集于Treg特异性去甲基化区和超级增强子区域（如IL2RA和CTLA4）。这些变异往往削弱Treg的基因调控能力，降低免疫耐受阈值，而非直接增强效应T细胞活性。这一发现表明，Treg功能受损可能是多种常见自身免疫疾病的核心分子机制。
图3：自身免疫相关单核苷酸多态性富集于初始Treg特异性表观遗传区域
六、 基于Treg细胞的自身免疫病治疗新策略
对Treg细胞发育机制及与自身免疫病遗传关联的深入认识，为治疗策略提供了多个新方向，核心目标均在于实现Treg特征表观遗传结构的重建，而非仅短暂诱导FoxP3表达。
（一）细胞因子疗法
低剂量IL-2可选择性扩增体内Treg细胞，在多种自身免疫疾病中已显示出良好的安全性和有效性。以TNFR2为靶点的激动剂同样能促进Treg增殖，进一步验证了通过调控细胞因子信号通路改善Treg功能的治疗潜力。
（二）体外扩增回输疗法
体外扩增自体Treg细胞并回输患者体内，以恢复免疫耐受的治疗模式正在开展临床试验。该策略可直接补充患者体内功能缺陷或数量不足的Treg细胞，具有针对性强、安全性高的优势。
（三）基因工程改造Treg疗法
新兴研究尝试利用基因工程手段构建抗原特异性Treg或嵌合抗原受体（CAR）-Treg，旨在提高细胞治疗的特异性和可控性，减少脱靶效应，为精准治疗提供可能。
（四）信号通路调控诱导转化疗法
通过调节特定信号通路（如CDK8/19抑制），诱导常规T细胞向表观遗传上稳定的Treg细胞转化，成为潜在的治疗方向。该策略无需体外细胞操作，具有便捷性和可及性优势，有望推动广泛临床应用。
七、 Treg细胞研究实验服务
Treg 细胞的发育与功能稳态构建，核心依赖 FoxP3 转录因子与表观遗传调控网络的协同作用 ——Treg 特异性表观遗传图谱（包括 DNA 低甲基化区域 Treg-DRs、超级增强子 SE 等）是维持其免疫抑制功能稳定性的根本保障，而 FoxP3 则在成熟 Treg 细胞的功能存续中发挥关键调控作用。当 Treg 细胞发育异常或功能缺陷时，免疫耐受平衡被打破，进而诱发免疫过度活化与自身免疫反应，这一核心机制不仅为自身免疫病的发病机理研究提供了明确的理论支撑，更为靶向 Treg 细胞的精准干预提供了关键靶点。
未来，Treg 细胞领域的研究将聚焦三大核心方向：
一是解析 Treg 前体细胞在 FoxP3 表达启动前的谱系命运决定机制，挖掘早期调控靶点；二是深入探究 pTreg 与 tTreg 在表观遗传修饰层面的异同特征及功能关联性，为细胞亚型的精准应用提供依据；
三是突破体外诱导技术瓶颈，构建具备完整 Treg 表观遗传特征的功能性 iTreg 细胞，夯实细胞治疗的技术基础。这些关键科学问题的解决，将进一步完善 Treg 细胞调控网络理论体系，加速其在自身免疫病、移植耐受及肿瘤免疫等领域的临床转化进程。
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