2026国自然热点话题之一：慢性病管理：智慧化与机制突破

典型权威案例：DNA 甲基化时钟解码代谢重编程与胰岛 β 细胞功能的核心关联

研究团队首先借助多组学技术手段（ATAC-Seq 联合 RNA-Seq）开展系统分析，结果显示：在肥胖 / 糖尿病模型小鼠、糖尿病食蟹猴以及 2 型糖尿病患者的胰岛 β 细胞中，BAF60a 的表达水平均显著下调（图 1）；进一步相关性分析证实，BAF60a 的下调程度与胰岛 β 细胞的 GSIS 功能受损程度呈正相关，提示 BAF60a 表达异常可能参与胰岛 β 细胞功能障碍的病理进程。

图 1. BAF60a 的表达水平在糖尿病患者胰岛 β 细胞中显著下调

   

为明确 BAF60a 在胰岛 β 细胞中的生理功能，研究团队构建了胰岛 β 细胞特异性 BAF60a 敲除小鼠（BaβKO 小鼠）。表型分析发现，即便在普通饲料喂养条件下，BaβKO 小鼠已出现空腹血糖升高、葡萄糖耐量异常，且 GSIS 双相分泌（第一相及第二相胰岛素分泌）均显著受损；当给予高脂饲料喂养后，小鼠的糖代谢紊乱表型进一步加重，证实 BAF60a 缺失会直接导致胰岛 β 细胞功能异常并加剧糖代谢损伤（图 2）。

图 2. BaβKO 小鼠的糖代谢和胰岛功能异常

 

已知 BAF60a 是 SWI/SNF 染色质重塑复合物的核心亚基，其本身不具备 DNA 结合结构域。为阐明其调控机制，团队通过 CUT&Tag、BioID 质谱及 Co-IP 等系列实验证实：BAF60a 可通过与胰岛 β 细胞特异性转录因子 Nkx6.1 结合，实现对 β 细胞功能相关基因染色质区域的精准靶向调控（图 3）。进一步研究发现，糖尿病相关的脂毒性炎症微环境（棕榈酸 + TNFα 处理）会破坏 BAF60a 与 Nkx6.1 的相互作用；而 BAF60a 过表达可逆转这一相互作用损伤，提示二者结合稳定性对维持胰岛 β 细胞功能至关重要。

图 3. BioID 实验发现 BAF60a 的调控作用依赖于转录因子 Nkx6.1

 

临床转化层面，研究团队在 13903 名东亚人群队列中开展研究，首次发现 BAF60a 存在东亚特异性突变（BAF60aV278M）；表型分析显示，该突变携带者在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中表现出胰岛素分泌功能显著下降。为验证突变的致病机制，团队通过 CRISPR 技术构建 BAF60aV278M 突变小鼠模型，发现其呈现出与突变携带者一致的胰岛功能异常表型；进一步机制验证表明，该突变会破坏 BAF60a 与 Nkx6.1 的结合互作，而人胰岛移植实验进一步证实此突变可直接导致胰岛 β 细胞功能障碍（图 4）。

图 4. 人类 BAF60aV278M 突变影响胰岛功能

 

在治疗相关研究中，团队发现 BAF60a 敲除会显著下调胰岛 β 细胞中 GLP-1 受体（Glp1r）及 GIP 受体（Gipr）的表达水平，进而降低 β 细胞对 GLP-1R 激动剂 Semaglutide 的敏感性，提示 BAF60a 可能参与调控 GLP-1RAs 的临床疗效。

 

综上，该研究首次将 BAF60a 定义为胰岛 β 细胞功能的 “表观遗传检查点（Chromatin remodeling checkpoint）”，填补了 2 型糖尿病胰岛 β 细胞功能障碍表观遗传调控机制的研究空白。其中，BAF60aV278M 突变可为东亚人群糖尿病风险筛查提供全新遗传标志物；而 BAF60a 对 GLP-1RAs 疗效的调控作用，也为临床治疗方案的个体化优化提供了重要依据。总体而言，该研究从多层次、多维度系统阐明了 BAF60a-Nkx6.1 调控轴在胰岛 β 细胞功能维持与药物响应中的核心作用，不仅深化了对 2 型糖尿病表观遗传调控网络的认知，更为未来开发靶向胰岛功能修复的基因疗法、实现糖尿病精准治疗提供了关键潜在靶点（图 5）。

图 5. 机制示意图

 

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