近日，国际顶级期刊《Nature》发表一项突破性研究：研究团队成功构建CD8⁺T细胞综合性转录因子调控图谱，系统揭示了T细胞不同分化状态的核心调控机制，首次精准识别出可选择性调控T细胞衰竭程序的关键因子。

一、研究核心背景：两种“形似神异”的T细胞

研究聚焦CD8⁺T细胞中两类关键细胞状态：

终末耗竭T细胞（TEXterm）：功能障碍型，抑制抗肿瘤免疫

组织驻留记忆T细胞（TRM）：保护型，强效抑制肿瘤 二者转录水平高度相似，但功能完全相反，是T细胞免疫治疗的核心调控靶点。

二、多组学解析：绘制T细胞分化调控全景图

研究团队整合121个CD8⁺T细胞样本的转录组与染色质可及性数据，覆盖9种T细胞状态，构建完整基因调控网络，系统计算转录因子活性。

核心发现：

1. 共鉴定309个关键转录因子，含136个单状态因子、173个多状态因子；

2. 锁定34个TEXterm特异性因子、20个TRM特异性因子；

3. 证实TEXterm与TRM受完全不同的转录因子网络调控，为精准干预提供依据；

TEX_term与TRM细胞状态中转录因子网络的全局分析

三、创新筛选平台：体内Perturb-seq鉴定关键靶点

团队搭建体内CRISPR筛选+单细胞RNA测序的Perturb-seq平台，在慢性感染模型中对19个候选转录因子进行功能验证。

突破性新因子：

ZSCAN20：敲除可降低TEXterm分化54%，增强T细胞效应功能

JDP2：敲除可降低TEXterm分化43%，提升免疫活性

上述两个因子为全新发现，此前无T细胞功能相关报道。

在TEX_term与TRM分化中具有不同作用的转录因子的功能验证

四、精准编程：定向引导T细胞走向“保护型” 

本研究最具临床价值的结论：

1. 靶向TEXterm特异性转录因子，不影响TRM细胞生成；

2. 可将T细胞精准导向保护性TRM状态，避免耗竭；

3. KLF6为TRM特异性因子，过表达可促进TRM形成，不加剧耗竭 该技术实现T细胞状态精准定向编程，突破传统免疫治疗“误伤有益细胞”的瓶颈。

靶向TEX_term单状态转录因子可增强肿瘤控制

五、跨物种验证：人类肿瘤中同样适用

研究分析人类肿瘤浸润CD8⁺T细胞数据证实：

1. 小鼠中鉴定的TEXterm相关转录因子，在人类T细胞中同样富集激活；

2. 敲除ZSCAN20/JDP2可降低人T细胞抑制受体表达、提升效应因子分泌；

3. ZSCAN20/JDP2敲除+抗PD-1治疗，呈现显著协同抗肿瘤效果。

六、研究意义与临床价值

1. 首次完整绘制CD8⁺T细胞分化转录因子图谱；

2. 发现全新T细胞耗竭调控靶点ZSCAN20、JDP2；

3. 建立不损伤保护性TRM的精准调控策略；

4. 为新一代CAR-T、TCR-T等细胞治疗提供核心靶点；

5.  为免疫检查点抑制剂提供高效联合治疗方案。

乐备实（上海优宁维生物科技股份有限公司旗下全资子公司），是国内专注于提供高质量蛋白检测以及组学分析服务的实验服务专家，自2018年成立以来，乐备实不断寻求突破，公司的服务技术平台已扩展到单细胞测序、空间多组学、流式检测、超敏电化学发光、Luminex多因子检测、抗体芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫组化、DSP空间多组学等30多个，建立起了一套涵盖基因、蛋白、细胞以及组织水平实验的完整检测体系。

 
我们可提供从样本运输、储存管理、样本制备、样本检测到检测数据分析的全流程服务。凭借严格的实验室管理流程、标准化实验室操作、原始数据储存体系以及实验项目管理系统，已经为超过3000家客户单位提供服务，年检测样本超过100万，受到了广大客户的信任与支持。