摘要
糖尿病认知功能障碍是糖尿病重要的中枢神经系统并发症。随着人口老龄化进程的加快，糖尿病及认知障碍的患病率逐年攀升，由此带来的社会经济负担日益加重。目前，2型糖尿病认知功能障碍的发病机制尚未完全明确，临床诊断仍缺乏特异性生物学标志物。本文围绕糖尿病认知功能障碍的发病机制，从阿尔茨海默病病理、胰岛素信号通路、血管病理、糖脂代谢异常、炎症与氧化应激、脑实质损害等多个维度，系统回顾相关潜在生物学标志物的研究现状，以期为该病的早期诊断、精准治疗及预后评估拓展新思路。
糖尿病是阿尔茨海默病公认的危险因素，研究报道，2型糖尿病可使痴呆症患病风险增加近2倍，轻度认知障碍风险增加约1.5倍。2型糖尿病认知功能障碍的发病机制复杂，胰岛素主要通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）途径调节机体糖代谢，并通过其下游信号通路调控多种蛋白质磷酸化过程，进而影响突触可塑性及认知功能。胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心特征，而脑胰岛素抵抗被认为是2型糖尿病与阿尔茨海默病病理机制重叠的核心环节。阿尔茨海默病的典型病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白过度磷酸化，由于两者的代谢过程均与胰岛素信号传导异常密切相关，因此阿尔茨海默病也被称为“3型糖尿病”。此外，2型糖尿病还与血管性认知功能障碍及痴呆密切相关，脑微血管功能障碍在其发病过程中发挥重要作用。近年来，尽管相关发病机制的研究取得了一定进展，临床指南也不断更新，病理、影像学等领域的相关标志物亦有报道，但目前对2型糖尿病认知功能障碍的精确诊断和规范化管理仍面临诸多挑战。本文从不同视角出发，系统回顾其广泛的发病机制，重点聚焦胰岛素抵抗相关的血液及脑脊液生物标志物，为疾病的早期识别、干预及管理提供理论依据。
一、阿尔茨海默病与胰岛素抵抗相关生物标志物
（一）Aβ和Tau蛋白异常
脑脊液中Aβ42、总Tau（t-Tau）及磷酸化Tau（p-Tau）是目前公认的阿尔茨海默病诊断性标志物。Aβ主要包括Aβ40和Aβ42两种亚型，其中Aβ42具有更强的神经毒性，是阿尔茨海默病患者大脑老年斑的主要组成成分，可直接损害神经突触的结构与功能。临床研究表明，脑脊液Aβ42/40比值较单独检测Aβ42对阿尔茨海默病的诊断价值更高，特异性和敏感性均更优。Tau蛋白是主要的微管相关蛋白，可与微管蛋白结合形成微管结构，维持细胞骨架的稳定性；其异常磷酸化后可自身聚集形成神经元纤维缠结，导致神经元微管结构破坏、功能受损，最终引发脑神经退行性病变。生理状态下，胰岛素可通过PI3K/AKT信号通路上调淀粉样前体蛋白（APP）的O-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）糖基化修饰，从而减少Aβ的生成。当发生胰岛素抵抗时，胰岛素信号传导受阻，导致Aβ生成过多；过量的Aβ又会与胰岛素竞争结合胰岛素受体，进一步干扰PI3K/AKT通路的激活，使糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）活性升高，最终加剧Tau蛋白的过度磷酸化。
除脑脊液p-Tau外，近期一项大型纵向研究显示，采用免疫磁减量技术可非侵入性检测血浆中Tau蛋白181位点的磷酸化水平（p-Tau181），该指标与阿尔茨海默病痴呆呈独立相关，且具有较高的特异性和敏感性。目前，国内相关防治共识已明确提出，Aβ42、Aβ42/40比值、t-Tau及p-Tau181是诊断糖尿病患者认知功能障碍的重要辅助标志物。上述标志物大多可通过酶联免疫吸附法（ELISA）进行检测，其中血浆p-Tau181水平有望成为预测Tau病理改变的良好指标。
（二）胰淀素分泌异常
胰淀素是一种多肽类激素，与胰岛素共同由胰腺β细胞分泌，以旁分泌方式负性调控胰岛素的分泌。肥胖、糖尿病前期及2型糖尿病胰岛素抵抗人群常伴随胰淀素水平升高，过量的胰淀素可与大脑中的Aβ形成混合斑块，诱导神经退行性变，进而促进阿尔茨海默病的发生。此外，胰淀素沉积于脑血管壁时，还可损伤内皮细胞屏障，导致脑白质损伤、微出血及血管周围星形胶质细胞募集，而血浆载脂蛋白E4（ApoE4）可显著加剧这一病理过程。临床数据显示，胰淀素类似物能够显著减轻肥胖患者的体重，改善胰岛素抵抗，且耐受性良好。这些研究证据提示，胰淀素在糖尿病认知功能障碍的发病中发挥重要作用，有望成为潜在的干预靶点。目前，可通过ELISA法检测血浆胰淀素水平，未来需开展大样本干预研究，明确其血浆水平变化是否可特异性反映认知功能状态。
（三）糖原合成酶激酶3活性异常
糖原合成酶激酶3（GSK-3）是胰岛素PI3K/AKT信号传导途径中调控糖原合成的关键酶，主要分为α、β两种亚型，其中GSK-3β在脑组织中含量极为丰富。如前所述，Aβ可激活GSK-3，进而促进Tau蛋白磷酸化，因此GSK-3可作为Aβ与Tau之间的分子连接纽带。此外，GSK-3还可通过损害微管稳定性、破坏细胞骨架、异常激活mTOR/自噬轴及干扰线粒体能量代谢等途径，参与神经退行性疾病的发生发展。一项临床研究显示，相较于年龄、ApoEε4基因携带状态及嗅觉功能等因素，血清GSK-3β在识别2型糖尿病患者轻度认知障碍中的效率更高。由于GSK-3β在脑组织中高表达，且与胰岛素抵抗及Tau病理密切相关，其活性检测及靶向干预，对2型糖尿病认知功能障碍的早期识别及治疗具有重要的潜在价值。
（四）胰岛素降解酶活性异常
胰岛素降解酶（IDE）是胰岛素信号传导下游的重要靶点，不仅可降解胰岛素，还能降解Aβ、胰高糖素、胰淀素及胰岛素样生长因子等多种蛋白质。当发生胰岛素抵抗时，高水平的胰岛素与Aβ竞争结合IDE，导致Aβ清除减少并在脑组织中积聚，最终引发神经变性。在2型糖尿病和阿尔茨海默病中，高血糖和Aβ可通过IDE的氧化修饰这一共同途径，导致突触功能障碍。临床研究发现，2型糖尿病患者的IDE活性及胰岛素清除率显著低于健康对照组，而血浆胰岛素水平则明显升高。这些研究提示，IDE在糖尿病及神经退行性疾病的发病中可能发挥关键作用，有望成为潜在的治疗靶点。通过ELISA法检测的血浆IDE水平，在一定程度上可反映早期2型糖尿病认知功能障碍，但由于IDE的底物具有广泛混杂性，特异性较差，因此针对组织特异性IDE亚型的研究更具临床意义。
二、血管病理相关标志物
（一）血管生长因子异常
血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素（Ang）是两种重要的促血管生成因子，在脑微血管稳态及神经功能调节中发挥关键作用。VEGF除具有促进血管生成的作用外，还可直接促进成年人海马齿状回颗粒下层的神经发生，以及神经前体细胞的增殖与分化，并参与学习记忆回路的构建。血管生成素主要包括Ang-1和Ang-2两种亚型：Ang-1可稳定内皮细胞表型，促进血管成熟，降低血管通透性，并具有抗炎作用；Ang-2则可拮抗Ang-1的信号传导，破坏内皮细胞连接的完整性，加剧血管损伤。
研究表明，脑脊液或血浆中Ang、VEGF的浓度与2型糖尿病及痴呆密切相关。在2型糖尿病患者中，Ang-2/Ang-1比值升高，可特异性反映血管内皮损伤，针对性干预该比值有望改善血管及神经并发症。中枢神经系统血供丰富，血管生长因子可通过作用于脑微血管，间接或直接影响认知功能。目前，可通过ELISA法检测上述因子的水平，未来需开展更多研究积累其与糖尿病认知功能障碍的关联证据，明确其临床应用价值。
（二）血脑屏障损伤相关标志物
血脑屏障（BBB）的完整性是维持脑内微环境稳定的关键，其功能状态可直接反映脑微血管功能。高胰岛素血症、糖脂毒性、炎症反应等多种因素均可破坏血脑屏障的完整性，导致多种血浆蛋白渗漏至脑组织。白蛋白商（脑脊液与血浆白蛋白比值）是评估血脑屏障通透性的经典指标，在2型糖尿病患者中，白蛋白商显著升高，且与脑脊液中血管生成相关标志物的水平密切相关。动物实验研究表明，血脑屏障通透性增加在2型糖尿病中普遍存在，脑小血管疾病可能通过加剧血脑屏障损伤，促进糖尿病脑病及痴呆的发生发展。2型糖尿病并发血脑屏障异常及微血管病变时，常累及认知功能相关脑区，白蛋白商升高提示脑微血管功能障碍，进而反映认知功能受损。
三、脂质异常相关生物标志物
2型糖尿病患者常合并脂质代谢异常，而脂质代谢紊乱是2型糖尿病代谢综合征的重要组成部分。ApoEε4等位基因携带是阿尔茨海默病的重要遗传危险因素，ApoE蛋白可调节机体胆固醇代谢，以及低密度脂蛋白受体相关蛋白介导的脂蛋白颗粒摄取。在脑内，星形胶质细胞分泌的ApoE蛋白可将胆固醇转运至神经元，同时促进APP加工生成Aβ；在外周，高脂血症也与认知功能损害密切相关。
临床研究显示，血浆低密度脂蛋白（LDL）升高、高密度脂蛋白（HDL）降低与脑内Aβ沉积相关，高胆固醇血症也可能增加脑内Tau蛋白沉积。一项前瞻性研究表明，血浆载脂蛋白B（ApoB）、小密度低密度脂蛋白（sdLDL）水平与认知能力下降呈正相关，而脂蛋白（a）[Lp(a)]可能具有改善认知功能的作用，脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）则与痴呆无明显关联。此外，研究认为口服中链甘油三酯（MCT）可改善阿尔茨海默病患者的认知能力，但他汀类降脂药物对认知功能的益处可能仅局限于血管疾病预防阶段。Meta分析显示，LDL预测阿尔茨海默病的效力随年龄增长而逐渐减弱。上述证据表明，血浆脂质水平与糖尿病认知功能障碍存在一定相关性，但不同血脂成分对认知障碍的贡献度存在差异，其具体机制仍需进一步明确。
四、血糖水平异常相关生物标志物
2型糖尿病患者存在胰岛素信号传导异常，不仅会引起全身血糖水平紊乱，还会导致脑内胰岛素调控的葡萄糖转运蛋白（如GLUT4）表达减少，降低认知相关脑区的葡萄糖代谢效率，并增加脑内p-Tau蛋白水平。研究显示，高水平的糖化血红蛋白（HbA1c）和血糖变异性与2型糖尿病患者的认知功能呈负相关，但相关性较弱，其中高HbA1c对认知障碍的贡献度约为10%。然而，最新研究结果表明，强化血糖控制对认知功能无显著改善作用。此外，严重低血糖也与2型糖尿病认知功能障碍密切相关，其机制可能与脑组织能量代谢异常有关。糖尿病治疗过程中常伴随血糖水平波动，而葡萄糖是脑组织最主要的能量来源，多数研究仍支持HbA1c及血糖水平异常影响认知功能的结论，但其具体作用机制及临床干预策略仍需深入探索。
五、炎症与氧化应激相关生物标志物
在2型糖尿病中，炎症反应和氧化应激是导致血管内皮功能障碍的重要因素，而线粒体过氧化、活性醛水平升高则与糖尿病神经退行性变密切相关。多种炎症因子，如C反应蛋白（CRP）、白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，均可能与2型糖尿病认知功能障碍相关。长期高血糖状态下形成的晚期糖基化终产物（AGEs），可在一定程度上反映机体的炎症与氧化应激水平，循环中的AGEs主要来源于活化的巨噬细胞。AGEs可通过结合晚期糖基化终产物受体（RAGE）诱导氧化应激，激活一系列炎症信号通路，促进Aβ生成；同时，Aβ也可刺激小胶质细胞合成并分泌AGEs修饰的白蛋白，进一步诱导RAGE表达，加剧Aβ积聚。
Chen等采用自体荧光技术检测痴呆人群皮肤中的AGEs水平，结果表明AGEs-RAGE系统与认知能力下降密切相关，且ApoEε4基因可能参与该病理过程的调控。目前，可通过免疫吸附法、气相色谱分析法等检测血浆AGEs水平。由于2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱，全身炎症反应广泛存在，因此寻找组织特异性炎症标志物，更能精准反映认知功能状态。
六、脑实质损害标志物
神经丝轻链（NfL）是神经元轴突纤维的重要组成部分，血浆NfL水平升高是神经变性的特异性标志。在2型糖尿病中，血浆NfL水平可预测卒中发生风险，并与HbA1c水平及神经退变程度呈正相关。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形胶质细胞成熟过程中的主要中间丝蛋白，作为细胞骨架的重要组成部分，血清GFAP可作为阿尔茨海默病的诊断标志物。研究发现，2型糖尿病状态可提高血清GFAP水平预测神经认知障碍的效能。
此外，神经颗粒素（Ng）是一种突触后蛋白，主要分布于神经元树突棘，参与钙和钙调蛋白信号通路介导的突触可塑性、突触再生及长时程增强过程，与学习记忆功能密切相关。Meta分析显示，脑脊液Ng水平升高是诊断阿尔茨海默病的特异性标志物，但其与2型糖尿病认知功能障碍的关联仍有待进一步探索。目前，上述标志物均可通过ELISA法检测其在血液或脑脊液中的水平，相对而言，脑脊液标志物的特异性更高，更具临床诊断价值。
综上所述
2型糖尿病认知功能障碍的发病机制复杂，其核心是全身胰岛素抵抗引发的脑胰岛素抵抗，同时叠加糖脂代谢紊乱、炎症与氧化应激、血管损伤等多种因素的共同作用。目前，各类生物标志物的研究结论尚未完全统一，部分标志物对认知障碍的诊断效力（包括特异性、敏感性、切点值及可普及性等）仍有待进一步验证，其原因可能与研究对象的异质性、研究方法的差异、观察指标的不可控性及技术水平的局限性有关。此外，多数研究均在疾病症状出现后开展，而2型糖尿病所致的认知障碍在临床前期即已存在相关病理改变，且常伴随生物学标志物的异常变化。
随着影像学技术的发展，功能磁共振成像（fMRI）、弥散张量成像（DTI）、18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层显像（18F-FDG-PET）等检测指标，可在一定程度上评估痴呆病情，但此类技术操作复杂、费用昂贵，且与认知功能的特异性关联有限。因此，基于发病机制的生物标志物，尤其是胰岛素抵抗与阿尔茨海默病病理相关的p-Tau181及GSK-3，可能为疾病诊断提供更为简捷的病因学证据。未来，需开展更多聚焦疾病早期的大型纵向研究，明确生物标志物与认知衰退之间的因果关系，为糖尿病认知功能障碍的早期诊断、精准治疗及规范化管理提供新的思路与策略。
七、糖尿病认知功能障碍相关生物标志物研究哪里有？
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