摘要

Mek-Erk信号在巨噬细胞极化中呈现矛盾的免疫调节效应，其特异性输出机制长期未明。南京医科大学李锴、韩晓、刘威、杨淑芳团队于2026年4月7日在Cell Reports在线发表研究，鉴定Ets1为Mek-Erk通路的特异性效应分子，可选择性响应白细胞介素-4（IL-4） 驱动脂肪组织巨噬细胞（ATM）向抗炎M2型极化，缓解脂肪组织炎症与胰岛素抵抗。该研究揭示IL-4/Erk/Ets1/Irf4轴为调控巨噬细胞抗炎程序的关键通路，为肥胖相关代谢紊乱提供新型干预靶点。  

一、研究背景

肥胖引发的脂肪组织慢性低度炎症（代谢性炎症）是胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢并发症的核心驱动因素。脂肪组织巨噬细胞（ATM）是脂肪内最主要免疫细胞群，其表型可塑性决定炎症稳态：瘦态以抗炎M2型为主维持代谢平衡；肥胖时向促炎M1型偏移，加剧胰岛素抵抗。 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）亚类中，p38、Jnk、Erk5对巨噬细胞极化调控明确，而Mek-Erk通路功能存在显著矛盾：既参与M2型极化，又可被LPS等M1诱导剂激活；临床Mek-Erk抑制剂（曲美替尼、考比替尼、司美替尼）呈现抗炎/促炎双向效应，提示其下游存在刺激依赖性特异性效应分子，但机制未明。  

二、研究目的

（1）解析Mek-Erk通路在巨噬细胞中产生差异化免疫输出的分子机制。

（2）鉴定介导Erk信号定向驱动抗炎极化的关键效应分子。

（3）阐明该分子在脂肪组织炎症与胰岛素抵抗中的调控功能与临床意义。  

三、研究方法

（1）细胞模型：体外诱导小鼠骨髓来源巨噬细胞BMDM，分别以IL-4（M2）、LPS/棕榈酸（M1）处理，检测Erk磷酸化与Ets1活化。

（2）分子机制：免疫印迹、荧光素酶报告基因、染色质重塑、转录调控（qPCR、ChIP）验证Ets1磷酸化位点（T38）及对Irf4的调控。

（3）动物模型：构建髓系特异性Ets1敲除小鼠，开展正常饮食与高脂饮食（HFD）肥胖模型，评估脂肪炎症、糖脂代谢及胰岛素敏感性。

（4）临床样本：分析人体脂肪组织Ets1表达与炎症程度、代谢指标的相关性。  

四、研究结果  

（1）Ets1是Mek-Erk通路的刺激特异性效应分子 多种刺激均可激活Erk磷酸化，但仅IL-4能以苏氨酸38（T38）磷酸化依赖方式激活Ets1转录活性；LPS/棕榈酸等促炎刺激不激活Ets1，使其成为Mek-Erk通路的信号分选器。

（2）Ets1缺失加剧脂肪炎症与代谢紊乱 生理及肥胖状态下，髓系Ets1敲除均导致：

- 脂肪组织M1型巨噬细胞浸润增加、炎症因子上调；

- 胰岛素敏感性下降、糖脂代谢紊乱加重；

- 证实Ets1为维持脂肪免疫代谢稳态的必需分子。  

（3）Ets1通过转录调控与染色质重塑上调Irf4 Ets1以双重机制驱动M2极化：

-直接转录激活Irf4；

-介导染色质重塑增强Irf4表达； 最终稳定巨噬细胞抗炎表型，构成IL-4/Erk/Ets1/Irf4关键调控轴。  

-Ets1表达与临床代谢状态显著相关 人体脂肪组织中，Ets1水平与脂肪炎症严重程度负相关、与胰岛素敏感性正相关，提示其具备临床转化价值。  

五、研究结论

（1）Ets1是Mek-Erk通路的特异性识别分子：仅响应IL-4激活，促炎条件下保持沉默，实现信号定向输出。

（2）核心机制：IL-4→Erk→Ets1（T38磷酸化）→Irf4上调→M2抗炎极化，缓解脂肪炎症与胰岛素抵抗。

（3）科学意义：破解Mek-Erk通路双向调控悖论，为肥胖、2型糖尿病等免疫代谢疾病提供Ets1/Irf4轴精准干预靶点。  

六、研究意义

该研究首次定义Ets1为巨噬细胞的信号分选器，阐明Mek-Erk通路实现刺激特异性输出的分子逻辑，填补代谢性炎症调控机制空白。

乐备实（上海优宁维生物科技股份有限公司旗下全资子公司），是国内专注于提供高质量蛋白检测以及组学分析服务的实验服务专家，自2018年成立以来，乐备实不断寻求突破，公司的服务技术平台已扩展到单细胞测序、空间多组学、流式检测、超敏电化学发光、Luminex多因子检测、抗体芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫组化、DSP空间多组学等30多个，建立起了一套涵盖基因、蛋白、细胞以及组织水平实验的完整检测体系。

 
我们可提供从样本运输、储存管理、样本制备、样本检测到检测数据分析的全流程服务。凭借严格的实验室管理流程、标准化实验室操作、原始数据储存体系以及实验项目管理系统，已经为超过3000家客户单位提供服务，年检测样本超过100万，受到了广大客户的信任与支持。