帕金森病 (PD) 属于进展型复杂性神经退行性病症，近年全球发病率呈逐年攀升趋势，病变靶点以中脑黑质致密区多巴胺能神经元损伤为主，同时可累及多部位神经组织。
过往 PD 相关生物标志物筛选工作大多依托科研假说开展，时至今日仍缺少特异性突出、量化客观且能落地临床应用的特征标志物。
（1）PD 个体临床症状差异化显著，病症表征易与多种帕金森叠加综合征混淆，临床鉴别难度偏高；
（2）现有确诊手段多在多巴胺能神经元出现大范围变性后才可实现，因此亟需拓展候选标志物筛选范围，挖掘适用于早期诊断、预后评估的新型生物学指标。
为筛选和 PD 病理进程直接关联的新型标志物，德国哥廷根大学医学院神经内科 Michael Bartl 团队依托新发 PD (DeNoPa) 特征队列与配对健康受试者 (HC) 纵向生物样本，借助高通量夹心免疫多因子联合检测方案，系统评测可反映 PD 患者神经细胞功能紊乱、体内炎症水平、心血管患病风险的各类已报道标志物组合。
该项研究依托邻近延伸试验技术，入组 109 例初诊未开展药物干预的 PD 受试者（BL，完成 2 年、4 年、6 年三期随访）与 96 例健康对照 (HC，随访周期包含 2 年、4 年)，针对全部受试血浆内 273 项标志物完成定量检测；研究选取帕金森进展标志物项目 (PPMI) 配套检测平台，纳入 74 名受试个体（PD 患者 37 例、健康对照 37 例）基线血浆开展独立结果验证，同步将全部标志物数据和受试者长达 6 年随访记录（运动功能、认知能力衰退进程）开展关联性统计分析。
对比健康群体基线数据后发现，PD 受试人群共有 35 项血浆标志物表达水平出现明显改变，E - 选择素、β2 - 整合素等和动脉粥样硬化相关的风险标志物表达下调，尿激酶型纤溶酶原激活物等纤溶酶原激活通路相关指标同样呈现表达降低趋势。
新发帕金森病(PD)队列OLINK panel分析的血浆差异表达蛋白火山图。从轴向左显示的标记上调;在PD患者的血浆样本中，右侧显示的标志物表达下调。成纤维细胞生长因子 21、肽酶抑制剂 3 等神经源性特征标志物在外周血浆中含量上调，可间接佐证机体存在外周层面神经损伤与炎性应答改变。
白细胞介素 - 6、胱抑素 B 等标志物的血浆含量变化，能够对应受试个体随访阶段认知衰退、运动功能进行性恶化表现，上述关联结论在帕金森进展标志物计划独立验证环节再次得到确认。
全血浆多标志物联合分析结果提示，该研究纳入的 PD 队列中，多数心血管风险 (CVR) 关联标志物整体表达下降；而纤溶酶原激活系统的表达异常，会阻碍 α- 突触核蛋白水解裂解，促使该蛋白异常聚集，继发神经炎症与神经元退行性损伤。各类炎症相关标志物虽和 PD 认知、运动损伤存在相关性，但无疾病专属特异性；其中经典临床指标 IL-6 可作为评判 PD 病情轻重、病程进展的关键标志物，IL-6 与胱抑素 B 同样是 PD 靶向新药研发的潜在作用靶点。上述试验结论经由多中心 PPMI 临床试验样本二次验证，进一步佐证 PD 发病进程伴随血管病理改变与纤溶酶原激活调控通路异常。
帕金森常见生物标志物：
（一）临床标志物
临床标志物主要依托帕金森病典型症状划分，分为非运动症状与核心运动症状两类，是临床初步筛查、识别病情的重要依据。
（1）非运动症状：主要包含嗅觉减退、快速眼动睡眠行为障碍（RBD）、便秘、抑郁、焦虑、自主神经功能障碍等。该类症状的出现时间远早于运动症状，可在运动症状发病前数年甚至数十年提前显现，是帕金森病超早期筛查的关键线索。
（2）运动症状：以静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势平衡障碍为核心临床表现，是帕金森病最具代表性的疾病特征。但该类症状通常仅在疾病进展至中晚期、神经元损伤达到一定程度后才会显著显现，难以用于疾病超早期诊断。
（二）生化标志物
生化标志物以人体体液、组织中的蛋白、酶类、炎症因子等指标为核心，可客观反映疾病病理变化，是辅助诊断、评估病情进展的核心实验室指标。
（1）α-突触核蛋白（α-syn）：作为帕金森病病理改变的核心指标，脑脊液、外周血液、皮肤、肠道等多种组织中均可检测到α-syn的异常聚集状态，其中寡聚体、磷酸化修饰形式的异常堆积是疾病特征性病理标志。借助种子扩增检测（SAA）技术可精准检测其聚集状态，具备较高的诊断敏感度与特异度，是目前核心的病理标志物。
（2）神经丝轻链（NFL）：该指标主要在神经元轴突受损、凋亡时释放至体液中，帕金森病患者血液及脑脊液内NFL浓度会显著升高，可有效鉴别帕金森病与其他类型神经退行性疾病，但在疾病早期筛查、诊断中的应用价值相对有限。
（3）溶酶体酶活性：葡萄糖鞘脂酶（GCase）、组织蛋白酶D等溶酶体酶活性下降，与帕金森病的病理损伤进程密切相关，可作为临床辅助诊断的补充性生化标志物。
（4）炎症标志物：以MCP-1、YKL-40等为典型代表，可有效反映颅内神经炎症的活化程度，其表达水平变化与帕金森病病情进展、神经损伤程度高度相关。
（三）遗传标志物
遗传标志物依托基因变异特征评估发病风险，主要用于高危人群筛查与个体化诊疗参考，在家族性帕金森病研究中应用广泛。
（1）致病基因突变：SNCA、LRRK2、PINK1、PARKIN、GBA1等基因的突变是帕金森病的重要遗传诱因，虽该类遗传性病例仅占全部帕金森病患者的5%-10%，但可精准用于高危人群筛查，同时为疾病个性化治疗、靶向研究提供依据。
（2）多基因风险评分：通过整合多个风险基因位点的变异信息，综合量化评估个体罹患帕金森病的遗传风险，适用于普通人群的患病风险预判。
（四）神经影像标志物
神经影像标志物依托各类影像学技术，直观呈现脑部结构、代谢及功能异常，是帕金森病早期诊断、鉴别诊断的重要影像学依据。
（2）脑葡萄糖代谢显像：依托18F-FDG PET检测脑部代谢水平，帕金森病患者会呈现特征性脑代谢模式，主要表现为苍白球、壳核代谢升高，额叶代谢减低，可精准区分帕金森病与其他帕金森综合征。
（3）黑质影像学改变：磁共振成像（MRI）可观测到帕金森病患者黑质特征性“燕尾征”消失；磁化率加权成像（SWI）可检出黑质铁离子异常沉积，两类影像学表现均可提示黑质多巴胺能神经元损伤，为疾病诊断提供客观依据。
（五）数字生物标志物
数字生物标志物依托智能设备与人工智能技术，实现运动症状的量化、精准化评估，弥补传统主观评估的不足。
（1）运动症状量化监测：借助可穿戴设备、智能手机等智能终端，实时采集患者手指敲击、手写书写、步态行走、面部表情等精细化运动数据，结合机器学习算法进行数据分析，可早期捕捉细微的运动功能异常，为疾病早期辅助诊断、病情动态监测提供量化依据。
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