一、疾病概况与流行病学

2023年，原非酒精性脂肪肝（NAFLD）及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）正式更名为MASLD与MASH，突出代谢紊乱在疾病中的核心作用，推动该领域研发格局发生重大转变。2025年流行病学数据显示，MASLD全球患病率达25%~44%，位居全球慢性肝病首位；其中25%~30%的MASLD患者会进展为MASH，远期肝脏恶性病变风险显著升高。长期以来该疾病缺乏有效治疗药物，直至首款MASH靶向药物瑞美替罗（Resmetirom）获批，才打破“无药可治”的局面。  

二、MASLD/MASH发病机制与器官互作

MASLD/MASH是多器官、多细胞共同参与的复杂性疾病，核心始于肝脏脂质代谢失衡，同时伴随脂肪组织、肌肉、肠道及免疫系统的联动紊乱。 肝脏核心病理改变为脂质蓄积：当脂质合成、摄取速率超过氧化、分泌速率，肝细胞内脂质大量堆积，进而诱发脂毒性、炎症、细胞死亡与纤维化。脂肪组织与肌肉可分别分泌脂肪因子、肌肉因子，加重肝脏炎症与氧化应激；肠道菌群通过调控胆汁酸、病原体相关分子模式，参与肝脏脂质代谢与炎症调节。 免疫系统全程参与疾病进展：肝脏库普弗细胞、中性粒细胞、单核细胞等固有免疫细胞被激活，淋巴细胞介导的适应性免疫进一步放大炎症反应。细胞外囊泡（EVs）可激活免疫细胞与肝星状细胞，是重要炎症驱动因子；脂毒性诱导的多种程序性细胞死亡，是推动疾病进展的核心环节，主要包括凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡与铁死亡四类形式。  

MASLD/MASH的发病机制及各器官间的相互作用

Xu X, Poulsen KL, et al. Targeted therapeutics and novel signaling pathways in non-alcohol-associated fatty liver/steatohepatitis (NAFL/NASH). Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 13;7(1):287.

三、核心信号通路解析

MASLD/MASH的分子病理过程分为脂质代谢失衡与脂毒性、细胞应激与程序性死亡、炎症反应、肝纤维化四个连续阶段，各通路相互交联、逐级推进。

（一）脂质代谢失衡与脂毒性

该阶段是疾病起始环节，表现为脂肪合成通路亢进、氧化与输出通路受抑。固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）受胰岛素驱动，作为核心调控因子启动脂肪酸合成基因表达；碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）感知高血糖信号，与SREBP-1c协同促进糖脂转化。过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）表达下调，造成线粒体脂肪酸氧化障碍；内质网应激阻碍极低密度脂蛋白组装，引发脂质输出受阻。过量脂质产生脂毒性，是单纯脂肪肝向MASH转变的关键节点。  

MASH的葡萄糖和脂质代谢通路以及靶向药物

 Xu X, Poulsen KL, et al. Targeted therapeutics and novel signaling pathways in non-alcohol-associated fatty liver/steatohepatitis (NAFL/NASH). Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 13;7(1):287.

（二）细胞应激与程序性死亡

脂质过载引发内质网应激与线粒体功能损伤。内质网激活未折叠蛋白反应（UPR），经PERK、IRE1、ATF6三大传感器传导信号，通过JNK、CHOP通路诱导细胞凋亡。游离脂肪酸造成线粒体β-氧化超负荷，电子传递链紊乱产生大量活性氧（ROS），叠加抗氧化系统功能衰退，加剧氧化损伤。 不同程序性死亡通路各司其职：凋亡由死亡受体通路与线粒体通路共同激活Caspase家族蛋白执行；Caspase-8受抑时，RIPK1-RIPK3-MLKL复合物介导坏死性凋亡；NLRP3炎症小体激活Caspase-1，切割Gasdermin D引发细胞焦亡；铁死亡则依赖铁离子蓄积与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活，导致脂质过氧化物大量堆积。死亡肝细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），持续触发炎症反应。  

MASH的细胞凋亡信号通路及相关药物

Xu X, Poulsen KL, et al. Targeted therapeutics and novel signaling pathways in non-alcohol-associated fatty liver/steatohepatitis (NAFL/NASH). Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 13;7(1):287.

（三）免疫炎症反应

库普弗细胞经Toll样受体4（TLR4）-MyD88通路激活NF-κB与MAPK信号轴，大量释放TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，趋化因子CCL2进一步招募外周单核细胞浸润肝脏，形成炎症正反馈。Th1、Th17、CD8⁺ T细胞等适应性免疫细胞参与其中，让炎症反应持续加重。  

（四）肝纤维化

肝星状细胞（HSC）是纤维化的核心效应细胞。受损肝细胞、免疫细胞释放的转化生长因子-β（TGF-β）、血小板衍生生长因子（PDGF）激活静息态HSC，使其转化为肌成纤维细胞。TGF-β/SMAD通路驱动胶原蛋白大量合成，同时基质金属蛋白酶（MMPs）介导的基质降解被抑制，细胞外基质过度沉积，最终破坏肝脏正常结构，进展为肝硬化。  

四、核心治疗靶点与代表药物

目前临床及在研药物主要分为改善全身代谢环境与靶向肝脏病变、增强肝脏适应性两大类，覆盖疾病全通路靶点。  

（一）改善全身代谢环境类药物

（1）肠促胰素受体激动剂：司美格鲁肽（Semaglutide）作为长效GLP-1R激动剂，通过抑制食欲、改善胰岛素抵抗减少肝脏脂质沉积；替尔泊肽（Tirzepatide）为GLP-1R/GIPR双重激动剂，瑞塔鲁肽（Retatrutide）为GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂，多靶点协同实现强效减重与肝脂清除。

（2）FGF21类似物：代表药物为Efruxifermin、Pegozafermin，可调节全身糖脂代谢，并直接抑制肝星状细胞活化，兼具代谢调节与抗纤维化双重作用。  

（二）靶向肝脏病变类药物

（1）THRβ激动剂：瑞美替罗（Resmetirom）是首款获批治疗MASH的药物，高选择性激活肝脏甲状腺激素受体β，提升线粒体脂肪酸氧化与自噬水平，改善脂毒性、逆转炎症与纤维化。

（2）从头脂肪合成抑制剂：Denifanstat靶向脂肪酸合成酶（FASN），抑制脂肪酸合成并发挥抗炎、抗纤维化作用；ACC抑制剂可阻断脂质从头合成，常应用于联合治疗。

（3）核受体激动剂：Pan-PPAR激动剂Lanifibranor同步激活PPARα/δ/γ，兼顾降脂、增敏胰岛素与抗纤维化；奥贝胆酸（OCA）作为FXR激动剂，抗纤维化效果明确，但存在瘙痒、血脂异常等副作用。 此外，针对PNPLA3、HSD17B13等遗传风险位点的RNAi、ASO疗法，成为精准医疗的新兴研发方向。  

五、总结与展望

MASLD/MASH的病理进程是代谢紊乱、细胞损伤、免疫炎症、肝纤维化层层递进的连续过程，各信号通路与靶点相互交织，为药物研发提供了丰富方向。以瑞美替罗为代表的靶向药物实现了临床突破，多受体激动剂、联合疗法及基因靶向技术也展现出良好潜力。但目前多数药物仍存在副作用、适应症局限等问题，未来需进一步解析通路交互机制，开发高选择性、低毒性的新型靶点药物，同时结合代谢干预、精准分型，构建综合治疗体系。

（本文仅作学术分享，不具备医疗指导意义。）

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