前言
在生物医药领域，肿瘤生物标志物的发现与临床转化，极大推动了肿瘤靶向治疗与免疫治疗的快速发展，为全球大量患者带来了明确的生存获益。反观神经退行性疾病领域，药物研发进程长期受阻，临床试验失败案例频发，领域内亟需更系统的病理框架与创新的干预思路。
近十年来，学界对神经退行性疾病的发病机制研究取得了诸多突破性进展。国际多家顶尖中枢神经研究机构的学者联合在《Cell》发表重磅综述，系统总结了神经退行性疾病的八大核心病理生物标志，分别为病理性蛋白质聚集、突触与神经元网络功能障碍、蛋白质稳态失衡、细胞骨架异常、能量稳态改变、DNA 与 RNA 损伤、炎症反应及神经元细胞死亡。该综述在此基础上提出了多靶点联合治疗与个体化精准治疗的核心方向，为神经退行性疾病的新药研发提供了全新的理论参考。
神经退行性疾病（NDD）是一组具有高度异质性的神经系统疾病，可造成中枢或外周神经系统神经元的进行性功能损伤与丢失，对全球数百万患者的生活质量造成严重影响。该类疾病涵盖阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化（ALS）、亨廷顿病（HD）、脊髓损伤、创伤性脑损伤、多发性硬化（MS）等多种病症，其流行病学特征、临床表现、遗传背景与病理改变已得到广泛且深入的研究。
图1：神经退行性疾病影响大脑区域的基因、病理蛋白本次综述系统梳理了 NDD 的八大核心生物标志，并对每一项标志的病理机制与临床价值展开了详细阐释。
图2：八大生物标志01 病理性蛋白质聚集
致病基因突变与异常蛋白聚集的因果关联，是神经退行性疾病的核心特征之一，也为 “毒性功能获得” 致病假说提供了核心证据，这一机制已在多个致病基因中得到验证。例如编码淀粉样前体蛋白、tau 蛋白的基因突变可直接驱动阿尔茨海默病的蛋白聚集病理，编码 α- 突触核蛋白的基因突变则与帕金森病的路易小体形成密切相关。
Presenilin 1 与 Presenilin 2（PSEN1、PSEN2）的基因突变较为特殊：该突变本身不会造成自身编码蛋白的聚集增加，但会显著提升 NDD 关键致病蛋白的异常沉积水平。除此之外，重复相关非 ATG（RAN）转译产生的六核苷酸重复序列聚合二肽（DPRs），是蛋白毒性功能获得的另一重要机制。
绝大多数神经退行性疾病中，蛋白聚集的进程与疾病进展程度高度相关，异常聚集的蛋白会干扰神经元的关键生理功能，放大疾病病理特征，进一步佐证了毒性功能获得机制的核心作用。
图3：神经退行性疾病中的蛋白质聚集目前学界已开发出多种基于蛋白聚集特征的 NDD 诊断生物标志物检测技术。例如针对阿尔茨海默病，可通过淀粉样蛋白正电子发射断层成像（PET）、检测脑脊液中 Aβ42/Aβ40 肽段比值，来监测脑内淀粉样蛋白的沉积状态。两类检测手段均能在临床症状出现前数十年，捕捉到脑内 Aβ 异常聚集的早期信号。
但需要指出的是，在合并原发性创伤、缺血或炎症组分的神经退行性疾病中，蛋白聚集的致病作用尚未完全阐明；部分遗传性 NDD 也未观察到典型的蛋白聚集病理。因此，蛋白聚集并非所有 NDD 发病的核心始发因素，但可与其他病理特征协同作用，共同推动疾病进展。
02 突触和神经元网络功能障碍
神经元网络的正常运作依赖精准的突触功能调控，而突触功能受神经递质动态、钙离子信号变化、细胞骨架适应、突触前囊泡循环与突触后信号通路等多重环节共同调节。与此同时，星形胶质细胞与小胶质细胞通过维持能量与神经递质稳态、调控突触修剪与结构稳定，以非细胞自主的方式，深度参与神经网络功能的维持与调控。
神经退行性疾病的临床症状，往往对应特定脑区神经元网络的功能损伤；而突触功能失效与毒性损伤，是绝大多数 NDD 中神经元退变的早期核心事件。已有大量遗传学研究、动物模型验证与临床样本分析证实了突触功能障碍在 NDD 中的关键地位：例如在脑卒中病理中，突触功能异常联合钙稳态失衡与能量耗竭，是驱动神经元急性损伤的核心机制；神经过度兴奋与谷氨酸介导的兴奋性毒性，是肌萎缩侧索硬化的重要发病机制，同时也广泛参与阿尔茨海默病、亨廷顿病、多发性硬化的疾病进展。
突触损伤可通过多种影像学手段在患者体内被检测到。其中功能磁共振成像（fMRI）可评估全脑神经元网络的连接状态，能够在疾病早期识别出网络功能异常；氟脱氧葡萄糖 - PET（FDG-PET）可观测到阿尔茨海默病患者脑内葡萄糖代谢水平下降，其变化趋势与神经元功能衰退进程高度一致。
03 蛋白质稳态失衡
泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）与自噬 - 溶酶体通路（ALP），是细胞维持蛋白质稳态的两大核心机制。其中 UPS 主要降解被泛素标记的异常可溶性蛋白，ALP 则负责清除大分子蛋白聚集体与受损细胞器。
两大系统通常在饥饿、细胞应激等能量不足或特定营养物质匮乏的条件下激活，通过清除胞内异常蛋白与受损细胞器，为大分子合成与能量代谢提供原料底物，这一特性也体现了蛋白质稳态与其他 NDD 病理特征的内在关联。自噬与溶酶体功能失调可直接激活细胞死亡通路，诱导神经元凋亡；同时蛋白质稳态失衡可与多种病理特征发生交互作用，共同构成神经退行性病变的完整病理网络。
04 细胞骨架异常
神经元细胞骨架由三类结构与功能各异的聚合蛋白纤维构成，按蛋白组成与纤维直径可分为三类：基于微管蛋白组装的微管、以神经丝为代表的中间纤维，以及肌动蛋白聚合形成的微丝。这些骨架结构支撑神经元的形态建成、结构维持与动态重塑，同时介导胞内物质与线粒体沿轴突的长距离运输，是能量稳态维持与突触功能正常运转的结构基础。
图4：神经元细胞骨架组成近十年来，生物体液中的神经丝蛋白浓度，已成为多种神经系统疾病与神经退行性疾病的核心临床生物标志物，适用范围涵盖 ALS、MS、创伤性脑损伤、卒中及各类痴呆，进一步印证了细胞骨架损伤是 NDD 的共同病理特征。当受累轴突发生退变时，神经丝蛋白会释放至脑脊液与外周血中，其浓度水平可被精准定量，直接反映神经损伤的严重程度。
细胞骨架破坏可与多种 NDD 病理特征发生交互作用，尤其会加剧突触结构丢失、能量代谢紊乱、RNA 转运障碍、蛋白聚集、自噬异常及神经元死亡；而神经丝、tau 等细胞骨架蛋白的释放还可诱发炎症反应，进一步加重细胞骨架损伤，形成病理恶性循环。
05 能量稳态改变
神经元是人体内代谢活性最高、能量需求最旺盛的细胞类群之一，能量代谢缺陷广泛参与多种 NDD 的发生与发展。线粒体功能损伤会引发氧化应激，增加自由电子与活性氧（ROS）释放，进而攻击胞内蛋白质、脂质等生物大分子，造成细胞结构与功能的不可逆损伤，最终诱发神经元功能障碍甚至死亡。
能量稳态失衡在脑卒中的神经退行性变中表现尤为典型，兴奋性毒性与能量耗竭共同驱动神经元的急性损伤与进行性退变。此外，多种由糖酵解、脂质代谢或线粒体代谢相关酶的遗传缺陷所导致的疾病，也普遍伴随神经系统功能异常的临床表现，进一步证实能量代谢稳态是维持神经存活与功能的核心要素。
06 DNA 和 RNA 损伤
细胞的基因组与转录组会自发受到胞内代谢副产物或外界环境因素的攻击，进而发生结构与功能损伤。在中枢神经系统中，线粒体氧化磷酸化产生的活性氧是最主要的内源性基因毒素，持续的 DNA 损伤会引发一系列下游分子事件紊乱，最终影响神经元的存活与功能。
RNA 代谢稳态是一个高度复杂的调控网络，涵盖转录、RNA 剪接、胞内转运、降解、翻译，以及非编码 RNA 的生物发生等全过程，依赖 RNA 结合蛋白与 RNA 分子的精准相互作用。RNA 调控通路任一环节的异常，都会对蛋白质翻译、蛋白聚集及 RNA 干扰等过程造成负面影响；RNA 代谢稳态缺陷还会导致 RNA 转运异常，并促使核糖核蛋白（RNPs）组装形成特征性的应激颗粒（SGs）。
越来越多的研究证据表明，RNA 调控异常可通过干扰正常生理功能、诱导 RNA 毒性，或促进应激颗粒形成并继发蛋白聚集等多种途径，在多种神经退行性疾病的发病机制中发挥关键作用。
07 炎症
神经炎症是多种 NDD 共有的标志性病理改变，主要表现为小胶质细胞与星形胶质细胞的活化增生，普遍存在于 AD、PD、ALS、HD 及卒中等疾病中。小胶质细胞活化几乎可见于所有类型的 NDD，生理状态下，小胶质细胞承担着脑内免疫监视、稳态维持与防御修复的核心功能，其功能异常可直接推动神经退行性病变的发生。
图5：神经退行性疾病中的炎症小体激活为保障脑功能稳态，小胶质细胞会对病原体入侵或组织损伤信号做出快速应答。激活后的小胶质细胞可通过分泌细胞因子与趋化因子、增强吞噬清除能力、改变生理功能表型及产生活性氧等方式，参与损伤修复与免疫防御。急性炎症反应通常在应激消除后可自行缓解消退，但持续无法消散的慢性炎症则会转变为病理驱动因素，加速神经退行性病变的进展。
08 神经元细胞死亡
神经元的一系列固有生物学特性，使其在 NDD 病理过程中更易发生细胞死亡：
（1）神经元属于终末分化的有丝分裂后细胞，随年龄增长会逐渐累积 DNA、脂质、蛋白质与细胞器的损伤，且无法通过细胞分裂补充神经元群体；
（2）维持突触传递与网络功能需要极高的能量供给，线粒体氧化磷酸化过程会持续产生活性氧，造成持续的氧化损伤；
（3）神经元拥有长距离延伸的轴突与复杂的树突结构，对胞内物质运输与结构维持的稳定性要求极高；
（4）神经元的存活、能量供应与免疫防御高度依赖神经胶质细胞的支持与调控。
上述特性共同导致神经元对死亡信号的敏感性显著高于其他细胞，且这种易损性会随年龄增长、机体修复与弹性机制的衰退而进一步加剧。因此，深入解析神经元细胞死亡的分子通路，是阐明神经退行性疾病发病机制的核心环节。
图6：细胞凋亡和坏死是神经元细胞死亡的刽子手
结论
神经退行性疾病的八大病理标志并非独立存在，而是存在广泛的相互作用与级联放大效应，这种病理特征的高度关联性，凸显了多靶点联合治疗的必要性。在制定治疗策略时，需充分考量不同病理特征之间的串联与协同作用 —— 仅针对单一病理标志的干预，往往难以完全阻断神经退行性变的完整进程。
与此同时，研究者提出了个体化精准治疗的未来方向：可通过多模态生物标志物组合检测，识别每位患者最突出的病理特征，在此基础上定制个性化治疗方案，同时针对多个核心病理环节进行干预，以提升神经退行性疾病的治疗获益。
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