细胞周期的启动离不开胞内合成代谢产物的积累，但细胞如何感知、整合代谢信号以匹配细胞周期进程，相关调控机制此前尚不清晰。过往研究普遍将缺氧诱导因子HIF1α视作癌细胞代谢重编程的核心驱动分子，可大量处于常氧环境的肿瘤细胞、增殖活跃的正常细胞同样存在Warburg效应，这一现象提示细胞内存在不依赖缺氧的代谢调控通路，亟待挖掘关键调控分子。

《Advanced Science》上，一篇题为CDH1 Orchestrates Anabolic Events to Promote Cell Cycle Initiation的研究论文，由复旦大学附属妇产科医院徐薇研究员、赵世民教授与康玉副教授联合团队发布。该研究完整阐明了细胞周期调控因子CDH1统筹合成代谢物蓄积、感知代谢分子丰度并驱动细胞周期启动的核心作用，不仅完善了肿瘤Warburg效应的调控理论，也为肿瘤代谢靶向联合化疗提供全新研发思路。

研究人员结合多组学分析与代谢流追踪技术，发现在多种肿瘤中高表达的CDH1具备双重调控功能，一方面主动推动胞内代谢原料储备，另一方面可感知代谢物浓度变化，搭建起代谢网络与细胞周期运转之间的关联桥梁。在调控代谢物积累的两条通路中，CDH1能够降解VHL蛋白，解除其对HIF1α的抑制，以此促进血管生成、增强细胞摄取葡萄糖的能力，从上游扩充代谢原料供给；同时CDH1可激活线粒体乳酰转移酶AARS2，对PDHA1等核心代谢酶进行乳酰化修饰，抑制线粒体氧化代谢过程，减少代谢中间产物消耗，实现合成代谢物持续堆积。

核糖-5-磷酸R5P是核苷酸合成的基础底物，也是衔接代谢与细胞周期的关键信号分子。在CDH1持续作用下胞内R5P不断富集，当浓度达到临界水平后，R5P会结合TKTL1蛋白，诱导CDH1发生泛素化降解，解除CDH1对细胞周期的抑制，细胞周期正式启动，由此形成CDH1-R5P-TKTL1闭环调控回路，实现代谢信号与周期信号的双向联动。

依托该调控回路，团队设计合成了R5P类似物核糖-5-硫酸R5S。实验结果显示，即便细胞内代谢物储备不足，R5S依旧能够模拟R5P的信号功能，异常诱导细胞周期启动，迫使肿瘤细胞在营养匮乏条件下强行增殖，显著提升肿瘤细胞对化疗药物的凋亡应答。体内外实验共同证实，R5S与化疗药物联用可产生明显协同抗肿瘤效果，证实代谢信号干预联合化疗是具备潜力的新型肿瘤治疗策略。

该研究首次报道代谢物R5P与细胞周期调控蛋白CDH1的交互调控机制，合理解释了快速增殖细胞普遍发生代谢重编程的内在逻辑。传统观点仅认为CDH1是细胞周期抑制蛋白，本研究颠覆原有认知，证实其同时是介导肿瘤代谢适应的关键驱动因子，极大丰富了Warburg效应的分子调控体系。相关成果不仅为靶向代谢信号开发抗癌新药开辟新方向，也为解析发育生物学中细胞增殖的代谢基础提供重要理论参考。

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