杂志名称：Drug Resistance Updates
影响因子：21.7
英文题目：Mechanisms of therapy resistance in the tumor microenvironment: Insights from antibody array–based cytokine profiling
中文题目：肿瘤微环境治疗耐药机制：抗体芯片细胞因子谱研究的核心启示
单位：华北理工大学附属医院
研究背景
治疗耐药是实体瘤临床治疗失败、诱发癌症相关死亡的核心诱因。目前针对肿瘤细胞内在耐药机制的研究已较为系统，但肿瘤微环境通过非遗传途径的胞外信号调控驱动耐药发生的作用，正受到领域内越来越多的关注。肿瘤微环境中的基质细胞与免疫细胞，包括成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞及调节性免疫细胞等，可通过细胞因子信号传递、细胞间直接接触、细胞外基质重塑等方式与肿瘤细胞发生相互作用，推动肿瘤细胞存活、免疫逃逸及治疗适应性表型的形成。该综述系统梳理了基于抗体芯片的多重蛋白组学技术，在揭示肿瘤微环境中细胞因子介导耐药机制方面的研究成果，并探讨了相关发现在化疗、靶向治疗、放疗及免疫治疗耐药场景下的临床转化价值。
一、肿瘤相关成纤维细胞异质性下的细胞因子耐药调控机制
借助抗体芯片平台对不同 CAF 亚群开展分泌组学分析，可明确 CAF 群体存在显著的功能异质性。
在乳腺癌相关研究中，CD10⁺GPR77⁺炎症性 CAF 亚群可高分泌 IL-6 与 IL-8，通过持续激活 NF-κB 信号通路维持肿瘤干细胞特性，进而诱发化疗耐药。后续研究进一步证实，该 CAF 亚群由 TAM 分泌的趋化因子 CCL18 经 PITPNM3-NF-κB 轴诱导分化形成，完整呈现了 TAM-CAF - 肿瘤细胞三者间的细胞因子调控网络。在非小细胞肺癌研究中，研究人员通过抗体芯片鉴定出三类功能不同的 CAF 亚型：Ⅰ 型亚型可分泌 HGF，通过激活 MET 信号通路介导 EGFR 抑制剂耐药；Ⅱ 型亚型分泌 FGF7，经 FGFR2 信号通路诱导 ALK 抑制剂耐药；Ⅲ 型亚型则高表达 TGF-β，未表现出明显的耐药促进作用。
二、CAF 驱动多模式治疗耐药的细胞因子信号网络核心特征
CAF 可通过复杂多样的细胞因子信号网络介导多种治疗方式的耐药，其核心特征可归纳为五点：
（1）信号汇聚性：IL-6、IL-8、IL-11、HGF、IGF1、PAI-1、CXCL1 等多种细胞因子，最终均汇聚作用于 STAT3、AKT、ERK、NF-κB 等少数下游核心通路
（2）通路协同性：耐药表型的形成通常需要多条信号通路协同激活，并非由单一细胞因子或单条通路独立驱动
（3）治疗压力诱导可塑性：化疗、放疗、靶向治疗等临床干预手段可重塑 CAF 的表型特征，进一步强化其促耐药的生物学功能
（4）免疫调节功能：CAF 可通过 PD-L1 的非经典功能及细胞因子分泌调控免疫微环境，进而介导免疫治疗耐药
（5）功能异质性：不同 CAF 亚群具备差异化的细胞因子分泌谱，对应的耐药介导能力也存在显著差异
三、TAM 与髓系细胞驱动耐药的细胞因子信号网络特征
TAM 及其他髓系细胞同样可通过多样化的细胞因子信号网络介导多模式治疗耐药，主要特征如下：
（1）信号网络复杂性：肿瘤细胞可通过 Galectin-9/Tim-3、IL-34/CSF-1R、CCL2/CCR2 等信号轴重塑 TAM 表型；TAM 则可通过 CCL15/CCR1、IL-6 家族 /gp130 等信号轴赋予肿瘤细胞治疗耐受能力
（2）反馈环路稳定性：TAZ-IL-34-TGF-β1 等可自我维持的旁分泌环路，会使肿瘤长期维持巨噬细胞主导、治疗抵抗的微环境状态
（3）治疗模式普适性：髓系细胞介导的耐药覆盖多种治疗方式，包括抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗、吉非替尼靶向治疗及长春新碱化疗等
（4）受体非依赖性激活：在髓母细胞瘤中，gp130-STAT3 通路的激活可不依赖经典 IL-6 受体的表达，体现了信号通路的适应性调控特点
（5）肿瘤固有程序驱动：肿瘤细胞内在的遗传改变（如 PTEN 缺失、NRAS 突变）与转录程序（如 ZBTB18、H19-IRP、TAZ），可直接决定髓系微环境的免疫抑制程度与治疗响应水平
四、调节性免疫细胞介导的免疫抑制与耐药
在胃癌研究中，转录因子 ZFP64 可上调 galectin-1 的表达；肿瘤来源的 GAL-1 不仅能直接抑制 CD8⁺T 细胞功能，还可激活肿瘤细胞内源性 MAPK 与 PI3K-AKT 信号通路，促进干细胞样表型形成并介导化疗耐药。在口腔鳞癌中，突变型 p53 会改变肿瘤细胞的趋化因子与细胞因子表达谱，一方面削弱 CD8⁺T 细胞的募集信号，另一方面上调 IL-10、TGF-β 等免疫抑制因子的表达，最终导致 PD-1 与 TIGIT 阻断治疗耐药。在食管鳞癌中，新辅助放化疗后应答不佳的肿瘤组织，仍保留 CCR4/CCR6 相关的趋化因子信号特征，同时伴随调节性免疫细胞富集与 T 细胞功能持续障碍的现象。
五、间充质干细胞与内皮细胞介导的耐药机制
在肺癌模型中，经肿瘤驯化的骨髓来源 MSC 可分泌 CXCL5 与 GM-CSF，驱动 PMN-MDSC 的扩增与动员，削弱细胞毒性 T 细胞的杀伤功能，进而导致抗 PD-L1 治疗耐药。在鼻咽癌研究中，MSC 分泌的 IL-6 可通过 STAT3 通路上调肿瘤细胞 CD73 的表达水平，诱导顺铂耐药的发生。在内皮细胞相关耐药研究中，内皮细胞分泌的 FGF2 可通过诱导 ERG 表达、激活 Akt/mTOR 信号通路，介导前列腺癌对多西他赛的耐药性。
六、细胞因子通路靶向干预的临床转化研究
现有临床研究显示，靶向 IL-6/STAT3 信号通路的治疗方案，仅在具有炎症型或基质富集型 TME 特征的免疫治疗耐药患者亚组中观察到明确疗效。HGF/MET 通路靶向药物在未经选择的全人群中疗效有限，但在 HPV 阴性、c-MET 过表达等生物标志物定义的患者亚组中展现出临床获益。CSF1/CSF1R 与 CXCR2 靶向策略虽可有效重塑髓系细胞组分，但单一靶点干预不足以逆转已形成的免疫耐药状态。CXCL12/CXCR4 靶向治疗可通过破坏 CAF 介导的趋化因子屏障，恢复 T 细胞的肿瘤浸润能力，在免疫排除型胰腺癌中展现出潜在的治疗价值。
七、结论
该综述系统总结了基于抗体芯片的多重蛋白组学技术，在解析肿瘤微环境治疗耐药相关细胞因子信号网络中的应用价值。研究表明，肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、调节性免疫细胞、间充质干细胞及内皮细胞等多种微环境组分，可通过分泌各类细胞因子与趋化因子，构建复杂的旁分泌与自分泌信号网络，共同激活 STAT3、NF-κB、PI3K/AKT、MAPK 及 TGF-β/SMAD 等核心共享通路，最终推动肿瘤细胞存活、免疫逃逸、表型可塑性及治疗适应能力的形成。尽管细胞因子的来源细胞各不相同，但调控信号最终均汇聚于有限的核心通路，共同介导化疗、靶向治疗、放疗与免疫治疗等多种治疗方式的耐药表型。临床靶向干预研究进一步证实，细胞因子通路的治疗效果高度依赖于肿瘤生物学背景、通路冗余程度及患者分层策略，也凸显了多重蛋白组学分析在筛选耐药相关信号通路、指导临床精准治疗方案制定中的重要意义。
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