一、研究背景：CD48的已知功能与肝癌免疫治疗瓶颈

CD48（又称SLAMF2）是广泛表达于淋巴细胞表面的膜蛋白，既往研究证实其作为免疫调控分子，依靠与受体CD244结合，参与调控感染免疫、自身免疫病中T细胞、NK细胞的活性，被视作免疫系统关键“通讯分子”。 肝细胞癌（HCC）免疫治疗当前存在显著短板：PD-1/PD-L1单药有效率有限，大量患者出现治疗耐药；肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肝癌免疫抑制微环境的核心枢纽，可大量分泌抑制性细胞因子、耗竭抗肿瘤CD8⁺T细胞，但其介导免疫抑制的关键靶点尚未完全阐明。

2026年1月2日，第四军医大学团队于消化领域顶刊《GUT》在线发表研究，首次证实CD48是肝癌肿瘤相关巨噬细胞表面独立的新型免疫检查点，阐明其不依赖经典CD244配体的全新促癌信号通路，同时验证抗CD48单抗联合PD-1抑制剂具备强效协同抗肿瘤作用，为肝癌免疫联合治疗提供全新靶点与理论依据。  

二、临床样本数据：CD48⁺TAMs是肝癌不良预后与免疫耐药标志物

研究团队首先通过单细胞测序分层分析肝癌患者肿瘤样本，将肿瘤划分为高侵袭、低侵袭两组：高侵袭肿瘤内部CD8⁺T细胞普遍发生耗竭，而TAMs与肿瘤细胞、T细胞的细胞间交互作用最为活跃，证明TAMs是肝癌免疫抑制微环境的核心调控节点。 进一步对TAMs亚群细分，研究筛选出仅富集于高侵袭肿瘤的c3亚群，该亚群大量表达免疫抑制、促肿瘤转移相关基因，膜蛋白CD48是该亚群最显著上调的特征分子。 多中心临床队列数据验证：

1. 肿瘤组织内CD48阳性TAMs富集程度越高，患者肿瘤分期更晚、远期预后更差；

2. CD48⁺TAMs会显著降低肿瘤内抗肿瘤CD8⁺T细胞浸润水平；

3. 接受PD-1免疫治疗的患者中，治疗无应答者巨噬细胞CD48表达水平远高于治疗有效人群。 以上临床证据明确：CD48阳性肿瘤相关巨噬细胞是介导肝癌免疫抑制、免疫检查点抑制剂原发耐药的关键生物标志物。  

三、体外功能实验：CD48调控巨噬细胞免疫抑制极化，抑制T细胞抗肿瘤功能

体外细胞极化实验明确CD48对巨噬细胞表型的调控作用：

1. 敲除巨噬细胞CD48基因后，细胞极化倾向于抗肿瘤M1促炎表型，M2型巨噬细胞标志性抑制因子IL-10、TGF-β，以及促转移蛋白酶MMP9表达显著下调；

2. 对于已完成M2抑制型极化的巨噬细胞，CD48缺失会彻底丧失其抑制CD8⁺T细胞活化、杀伤肿瘤细胞的能力，恢复CD8⁺T细胞的抗肿瘤效应。  

四、动物模型验证：靶向CD48抑制肝癌进展，协同增效PD-1抑制剂

研究构建肝癌小鼠模型开展体内功能验证，分别设置全身性CD48敲除、巨噬细胞特异性CD48敲除两组模型：

1. 两种敲除方案均可显著抑制原位肝癌的生长、远处转移；

2. CD48缺陷可重塑肿瘤微环境：TAMs由免疫抑制M2型重编程为抗肿瘤表型，肿瘤浸润CD8⁺T细胞功能恢复；

3. CD48敲除联合PD-1抑制剂，抗肿瘤效果远优于PD-1单药，存在显著协同效应。

基于机制研究，团队开发特异性抗CD48单克隆抗体，动物实验结果显示：

- 单独抗CD48给药可有效抑制肝癌增殖与转移，重塑抗肿瘤免疫微环境；

- 抗CD48单抗与PD-1抑制剂联用，协同抗肿瘤效果突出；

- 小鼠模型初步安全性评估提示，该靶向疗法无明显全身性毒副作用，临床转化潜力突出。  

五、全新分子机制：CD48不依赖CD244，通过MMP14顺式互作激活免疫抑制环路

CD48为无胞内信号结构域的跨膜蛋白，既往经典通路依靠细胞间CD48-CD244跨细胞结合传递信号，但本研究颠覆传统认知，发现巨噬细胞内全新独立调控通路：

1. 巨噬细胞几乎不表达CD244；清除T细胞表面CD244，无法改变CD48对巨噬细胞的调控作用，证明该功能完全脱离经典CD244通路；

2. 借助免疫共沉淀联合质谱分析证实，巨噬细胞膜上CD48与基质金属蛋白酶MMP14发生顺式相互作用（同一细胞膜内蛋白结合），启动胞内信号级联；

3. CD48-MMP14复合物激活小G蛋白RAP1，经FAK/YAP通路诱导转录因子STAT3入核活化；

4. 活化STAT3驱动IL-10、TGF-β1、MMP9等免疫抑制、促转移基因大量表达，推动巨噬细胞向促癌M2型极化；

5. 活化STAT3可反向上调CD48基因转录，形成持续放大免疫抑制信号的正向反馈环路。  

六、研究总结与临床转化展望

本研究首次将CD48定义为肝癌肿瘤相关巨噬细胞特异性新型免疫检查点，完整揭示其非经典MMP14-RAP1-YAP-STAT3促免疫抑制信号轴，阐明CD48介导肝癌进展、PD-1抑制剂耐药的完整分子机制。 从临床转化层面，抗CD48单克隆抗体可单独重塑肝癌免疫微环境，且与PD-1抑制剂存在强效协同抗肿瘤作用，同时具备良好安全性，为晚期肝细胞癌提供全新联合免疫治疗方案。 后续研究方向将聚焦CD48-MMP14通路在肿瘤微环境中的特异性激活特征，筛选可从抗CD48靶向治疗中获益的肝癌患者人群，推动该靶点从基础研究走向临床应用。  

七、CD48相关实验服务哪个公司有？

LabEx可提供专业的肝癌免疫机制研究相关检测技术服务。公司拥有Luminex/MSD、单细胞测序、流式细胞术、免疫共沉淀、质谱分析、抗体芯片等多项成熟技术，可完成肝癌肿瘤微环境解析、免疫检查点靶点验证、肿瘤巨噬细胞表型分析、信号通路机制探究及免疫药物协同功效评价等实验项目，全面适配肝癌免疫抑制机制研究、免疫耐药机制解析、新型靶点验证与靶向药物研发等各类科研需求。

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