近日，浙江大学医学院附属第二医院神经内科张宝荣教授、浦佳丽副教授团队在国际权威期刊《Nature Communications》（中科院1区，影响因子15.7）上在线发表题为“Parkinson's disease-associated PLA2G6protects IP3R1 protein to control ER-mitochondria tethering and Ca2 transfer”的重磅研究，系统解析帕金森病致病基因PLA2G6全新功能，阐明该基因通过调控线粒体相关内质网（MAM）稳态参与家族性帕金森病发病，为帕金森病靶向治疗提供全新研究方向。

帕金森病（PD）是全球第二高发神经退行性疾病，核心病理改变为黑质致密部多巴胺能神经元进行性凋亡，目前暂无根治方案。遗传、衰老、环境是帕金森病三大核心诱因，其中5%~10%病例归属于家族性帕金森病，由致病基因突变驱动。PLA2G6是常染色体隐性遗传帕金森病高频致病基因，现有研究已鉴定至少54种致病性突变，但该基因突变诱发神经元损伤的完整分子通路长期未能明确。

线粒体相关内质网（MAM）是内质网膜与线粒体外膜间距小于30nm形成的特化连接结构，承担磷脂合成、钙离子跨细胞器转运、内质网应激调控、线粒体质量管控、自噬及铁死亡调控等核心细胞生理功能。既往研究证实α-突触核蛋白、DJ-1、Parkin等帕金森病相关蛋白均参与MAM结构与功能调控；同时现有研究提示PLA2G6可参与内质网、线粒体代谢及铁死亡调节，但该蛋白是否定位于MAM、能否介导内质网-线粒体信号交流，此前尚无明确证据。

针对这一关键科学问题，研究团队搭建多维度研究体系，融合细胞模型、基因编辑小鼠模型、帕金森病患者诱导多能干细胞（iPSCs）分化多巴胺能神经元模型开展系列验证。 首先，依托密度梯度离心、HIS-SIM超分辨荧光成像、免疫电镜多重技术，在N2a细胞、小鼠脑组织及人脑标本中证实PLA2G6是定位于MAM的特征蛋白。借助透射电镜、FIB-SEM三维电镜成像观察形态学变化，结合钙离子动态荧光成像检测信号传导，团队发现PLA2G6缺失会直接破坏MAM完整结构，显著削弱内质网向线粒体的钙离子转运效率。研究进一步通过外源表达MAM连接蛋白（MAM Linker）进行补救实验，可修复PLA2G6缺陷细胞的MAM结构，恢复钙离子正常信号传递，直接证明PLA2G6通过维持MAM稳态调控钙信号通讯。

为深挖下游分子机制，研究整合质谱蛋白组、免疫共沉淀（co-IP）、邻近连接实验（PLA）、蓝色非变性凝胶电泳（BN-PAGE）等互作检测技术，明确PLA2G6可在MAM区域与IP3R1-GRP75-VDAC1复合物结合，构成内质网-线粒体物理连接与钙信号传递的分子桥梁。当PLA2G6表达缺失或发生致病突变时，该复合体会发生解离，且核心组分IP3R1泛素化降解速率大幅上升，最终造成细胞器通讯崩溃。团队在携带PLA2G6致病突变的帕金森病患者iPS源多巴胺能神经元中重复验证上述表型，直观证实MAM结构与功能损伤是该基因突变相关帕金森病的核心病理环节。

该研究首次完整阐明PLA2G6的亚细胞定位与生理功能，确立MAM结构紊乱是PLA2G6突变诱发帕金森病的关键机制。研究成果不仅填补了该致病基因上下游调控通路的研究空白，同时将MAM稳态失衡界定为帕金森病极具潜力的治疗靶点。基于该机制开发靶向修复MAM结构、稳定IP3R1蛋白、恢复钙信号传递的干预手段，未来有望实现延缓、阻断帕金森病神经退行性病变的临床目标。

乐备实（上海优宁维生物科技股份有限公司旗下全资子公司），是国内专注于提供高质量蛋白检测以及组学分析服务的实验服务，自2018年成立以来，乐备实不断寻求突破，公司的服务技术平台已扩展到超敏电化学发光、Luminex多因子检测、抗体芯片、ELISA、单细胞测序、DSP空间多组学、流式检测、Elispot、PLA空间蛋白互作等30多个技术平台，建立起了一套涵盖蛋白、细胞以及组织水平实验的完整检测体系。

 
我们可提供从样本运输、储存管理、样本制备、样本检测到检测数据分析的全流程服务。凭借严格的实验室管理流程、标准化实验室操作、原始数据储存体系以及实验项目管理系统，已为超过 5000 家客户单位提供服务，累计完成蛋白检测超500 万次，收获广大客户的信任与支持。