肺癌的发生是一个多阶段、多因素参与的复杂过程，其病理演进通常起始于支气管上皮或肺泡细胞的基因组变异，在吸烟、环境致癌物、遗传因素等持续刺激下，经历增生、化生、不典型增生等癌前阶段，最终发展为原位癌乃至浸润性癌。这一过程中的核心分子事件是原癌基因的激活与抑癌基因的失活。在肺腺癌（LUAD）中，常见的驱动突变包括EGFR、KRAS、BRAF、MET、RET等基因的突变或重排；而在肺鳞状细胞癌（LUSC）中，则更多见FGFR1扩增、PIK3CA突变及SOX2、TP63的过表达。这些基因改变共同打破了正常细胞周期和凋亡的调控稳态，赋予细胞无限增殖和生存的优势。
肺癌的进展不仅取决于肿瘤细胞自身的分子改变，还受到其赖以生存的肿瘤微环境（TME）的深刻影响。TME是一个由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞（如癌症相关成纤维细胞，CAF）、血管内皮细胞及细胞外基质组成的复杂生态系统。在肺癌中，TME的组成和功能状态对疾病进程和治疗反应具有决定性作用。基于TME特征的分类研究已鉴定出免疫富集型、免疫耗竭型、基质主导型和免疫荒漠型等亚型，这些亚型与患者的预后及免疫治疗应答密切相关。
EGFR信号通路是NSCLC中研究最为透彻、靶向治疗最为成功的通路之一。EGFR属于受体酪氨酸激酶家族，其基因突变或过表达可导致下游PI3K/AKT、RAS/MAPK等通路持续激活，驱动细胞增殖、存活、血管生成和转移。EGFR-TKIs的问世彻底改变了EGFR突变型晚期NSCLC的治疗格局。然而，获得性耐药不可避免，其机制复杂多样。耐药机制主要可分为四类：第一，EGFR依赖性突变，即EGFR基因本身发生二次突变，如第一/二代TKI耐药常见的T790M突变，以及第三代TKI耐药中常见的C797S突变。第二，旁路信号通路激活，当EGFR通路被抑制时，肿瘤细胞可激活其他代偿性信号通路来维持生存，如MET扩增（20%的耐药病例）、HER2扩增、AXL或FGFR1激活等。第三，组织学转化，部分EGFR突变的NSCLC在TKI治疗压力下可转化为SCLC或鳞癌，从而逃避EGFR依赖。第四，代谢重编程，肿瘤细胞改变其代谢方式以适应TKI的压力，如增强糖酵解或脂质合成。这种耐药机制的时空异质性使得精准治疗面临巨大挑战。
PI3K/Akt/mTOR通路是细胞内关键的信号转导网络，调控细胞生长、代谢、增殖和存活等核心生物学过程。该通路在肺癌中频繁异常激活，其机制包括上游受体酪氨酸激酶（如EGFR）的过度激活、PIK3CA基因的功能获得性突变以及抑癌基因PTEN的表达缺失或功能失活。该通路的激活可促进肿瘤细胞的存活、增殖和代谢重编程，并与化疗及靶向治疗的耐药密切相关。尽管针对该通路的抑制剂已在部分实体瘤中获批，但在肺癌中的应用仍面临疗效有限和毒副作用等挑战。
Hippo信号通路是近年来备受关注的经典肿瘤信号通路之一，其在调控器官大小、细胞增殖、组织再生和肿瘤发生中发挥核心作用。该通路的核心是一个激酶级联反应。在生理状态下，MST1/2激酶与SAV1形成复合物，磷酸化并激活下游的LATS1/2激酶。活化的LATS1/2进而磷酸化转录共激活因子YAP和TAZ，使其滞留在细胞质中或降解，从而抑制促增殖和抗凋亡基因的转录。在肺癌中，Hippo通路常因上游信号异常或核心组件突变而失活，导致YAP/TAZ去磷酸化后转位至细胞核，与TEAD转录因子结合，驱动肿瘤细胞无限增殖、上皮间质转化（EMT）、转移和耐药。
除了上述通路，Wnt/β-连环蛋白、JAK2/STAT3、Notch和Hedgehog等信号通路同样在肺癌的发生和进展中扮演重要角色。例如，Wnt通路的异常激活与肺癌干细胞特性的维持和治疗耐药相关；JAK2/STAT3通路是促肿瘤炎症微环境的核心调控介质，其异常激活可驱动肿瘤增殖、血管生成和免疫逃逸。Notch和Hedgehog通路则参与调控细胞分化、干性维持及微环境重塑。这些通路之间并非孤立作用，而是通过复杂的交叉调控网络（crosstalk）相互影响，共同推动肺癌的恶性演进。
目前，针对EGFR、ALK、ROS1等驱动基因的靶向治疗和针对PD-1/PD-L1的免疫治疗已成为晚期NSCLC的标准治疗方案。然而，不可避免的耐药和有限的应答率是提升疗效的主要障碍。在靶向治疗方面，耐药机制的研究已取得了长足进展，并催生了第三代EGFR-TKI以克服T790M突变。但新一代耐药（如C797S突变）的出现又提出了新的治疗需求，第四代EGFR-TKI及针对旁路激活的联合靶向策略正在积极探索中。在免疫治疗方面，虽然免疫检查点抑制剂显著改善了部分患者的生存，但原发性耐药和获得性耐药普遍存在。除了肿瘤PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）等已知预测标志物外，肿瘤微环境的组成、肠道菌群以及EGFR/ALK等驱动基因突变状态均会影响免疫治疗疗效。例如，EGFR突变的NSCLC患者通常对PD-1/PD-L1抑制剂应答不佳，其机制与EGFR信号驱动的免疫抑制微环境密切相关。
为应对上述挑战，多种创新技术和策略被用于克服耐药。液体活检作为一种微创手段，可实现耐药突变的动态监测，早于影像学发现疾病进展，从而指导及时调整治疗方案。多组学整合分析（基因组、转录组、表观基因组等）则有助于全面解析耐药克隆的演化轨迹和肿瘤微环境的动态变化，鉴定新的治疗靶点和预测性生物标志物。此外，纳米药物递送系统的开发，如pH响应型纳米载体，能够实现药物在肿瘤微环境中的精准释放，以提高疗效并降低全身毒性，为逆转免疫治疗耐药提供了新思路。结合人工智能的药物设计和治疗策略优化，也为精准管理肺癌耐药问题开辟了新的途径。
| 货号 | 产品名称 | 指标 |
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保留人组织空间结构，定量检测 570 + 种蛋白原位表达，适配人类疾病空间蛋白组学研究 |
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