多因子检测和多色流式在1型糖尿病及诺如病毒相关检测研究中的应用
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1型糖尿病是胰岛β细胞发生自身免疫破坏,常导致胰岛素绝对缺乏而引起营养物质代谢性异常疾病,占临床上糖尿病的5%。1型糖尿病绝大多数是自身免疫性疾病,遗传因素和环境因素共同参与其发病。常导致患者出现多饮、多食、多尿、消瘦的“三多一少”症状,并有时会引起急性严重代谢紊乱、感染性疾病、慢性并发症(微血管病变、动脉粥样硬化性心血管疾病等)相关问题,严重影响患者健康。
诺如病毒是全世界急性病毒性胃肠炎的主要原因且导致了大约五分之一的腹泻病例。在免疫功能正常的个体中,诺如病毒感染主要呈现在胃肠道内且几乎不会引起粘膜组织的病理变化,尽管可能会发生诸如坏死性小肠结肠炎、感染后肠易激综合征或炎症性肠病恶化等并发症。目前对诺如病毒感染的免疫反应只是部分了解,主要原因是缺乏合适的动物模型以及在细胞培养人类诺如病毒较为困难。然而,目前较为清晰的是自噬、先天性和适应性免疫反应参与了鼠诺如病毒感染的控制。功能性免疫系统对于急性诺如病毒感染至关重要,抗诺如病毒IgA抗体滴度与毒性研究中症状的严重程度呈负相关。小鼠模型和人体研究还表明,I型、II型和III型干扰素反应在抑制诺如病毒感染中具有重要作用 。

英国剑桥国立卫生研究院剑桥阿登布鲁克医院生物医学中心在一项对40名1型糖尿病患者白细胞介素2(IL-2)疗效机制试验(IL-2剂量对1型糖尿病调节性T细胞的适应性研究(DILT1D),作为通过增强Treg功能来治疗和预防T1D的第一步)。在整个试验过程中记录了不良事件,一名受试者在注射IL-2后的采样期间发生了急性胃肠道感染,确认为诺如病毒。



DILT1D 是一项为期60天的单中心、单剂量非随机、开放标签、适应性剂量探索试验,如果潜在受试者的病程少于2年,至少一种自身抗体(抗胰岛细胞、抗IA2、抗ZnT8和抗GAD)呈阳性,并且年龄在18-50岁之间。该研究进行了12次访问:在筛选访问后,在第0天皮下注射IL-2,然后对受试者进行随访,并在90分钟采血并给药后第1、2、3、4、7、9、14、21和60天。在给药前对受试者进行临床评估,并在随后的每个时间点监测包括感染在内的不良事件(AE)。每次就诊时采集的血液样本进行多色流式细胞术免疫表型分析,测量血清样品的免疫激活生物标志物,分离并冷冻保存外周血单核细胞(PBMC)样品。该试验招募了40名受试者,他们被分为五个剂量组。在0.385-0.610×10 6 IU/m2组,一名受试者(IL-2剂量:0.433×10 6 IU/m2)在试验开始30小时后偶然感染了诺如病毒。
作者在受试者感染发生前和发生后收集到的血液、血清和外周血单核细胞(PBMC)样本。为了区分对诺如病毒的免疫反应使用单剂量的重组白细胞介素-2(rIL-2)加以控制,平行分析了来自五名未感染受试者的样本,这些受试者给予了相似剂量。
使用电化学发光法(Meso Scale Discovery[MSD])测量血清或血浆细胞因子。IL-6(血浆稀释1:10)和IL-2(血浆稀释1:3)一式四份,IL-2测定(定量限2fg/ml)fg/ml值转换为IU/ml,血清IL-12p70、IL-10和TNF-α水平以及IFN-γ、IP-10(CXCL10)、血浆IFN-γ、IP-10和CRP水平。
运用BD多色流式分析测量T、B和NK细胞计数以及总Treg频率的FACS检测。
采用ELISA检测诺如病毒、囊泡病毒和乙型肝炎病毒抗体评价抗诺如病毒、囊泡病毒和乙型肝炎病毒(HEV)抗体水平。


结果

指示病例在参加DILT1D前8个月患有T1D。生化和血液学指标正常,无血源性病毒。如图 1,在注射IL-2之前,临床病史、检查和实验室调查基本正常。受试者皮下注射单剂量IL-2(0.433×10 6 IU/mm2)并在给药后24小时进行了正常的临床评估。六小时后,受试者首先出现轻度腹痛和恶心,并且持续存在,没有代谢恶化。给药后48小时,临床试验小组在家中对受试者进行复查,报告称持续腹部不适和恶心,但口服摄入量良好且血糖控制良好。当日夜间病情恶化,出现进行性恶心、呕吐、出汗和经口摄入受限,伴有毛细血管血糖升高(>25mmol/l),同时酮水平升高。在研究小组的建议下,该患者每30分钟消耗100毫升无糖液体以确保充足的水合作用,并自行注射了每日总胰岛素需求量的10%作为单次皮下速效胰岛素,以防止酮症酸中毒的发生。在进行这些干预后的两小时内,检测不到毛细血管血酮(<0.3mmol/l),受试者耐受口腔液体,并做出诺如病毒感染的临床诊断。12小时后,即给药后72小时,症状和高血糖完全消失。




细胞因子和炎症标志物反应

DILT1D实验中在受影响的受试者中测量诺如病毒感染前和感染后的血清细胞因子/炎症标志物。还将受影响受试者对病原体的炎症反应与来自相同剂量组的五名对照受试者进行比较,从而比较抗病毒和IL-2药物反应。在给药90分钟采样点,所有受试者均观察到IL-2水平增加(2.17-6.74IU/ml),与药物的全身分布一致( 图2A),而仅在受感染的受试者中检测到第2天IL-2的第二个峰值(1.64IU/ml)。在第2天感染引起IL-12p70水平增加(0-1.3pg/ml)( 图2B)并出现高于基线水平的TNF-α(102%)( 图2C)、IL-6(382%)( 图2D)和IL-10(166%)( 图2E)。虽然血清IFN-γ(73.6%)、IP-10(21.72%)和CRP(67.3%)被药物(第1天)作用增加到高于基线水平,但在试验的第2天,诺如病毒感染的受试者中IFN-γ( 图2F),IP-10( 图2G)分别高出基线水平26倍和14倍。与单独使用药物相比,诺如病毒感染诱导的CRP水平增加了40倍( 图2H),并且在血清中检测到促炎细胞因子峰值后24小时观察到CRP反应的峰值 ,IL-2注射诱导sSIGLEC-1水平高于基线水平小幅增加(18%)。然而,随着促炎细胞因子的增加,诺如病毒感染诱导且持续释放sSIGLEC-1(第7天最大,增加83%,第14天回到基线)( 图2I)。




感染诺如病毒后的免疫反应

诺如病毒感染通常被认为仅限于胃肠道,几乎没有证据表明病毒在免疫功能正常的个体中全身传播 。在感染受试者的循环PBMC中未检测到诺如病毒RNA( 图S1)。鉴于快速的促炎细胞因子反应,是否可以检测到血液中感染诱导的免疫特征?
在第2天计数发现诺如病毒感染增加单核细胞( 图3A)和中性粒细胞( 图3B),与促炎细胞因子释放的峰值一致。受试者一天后明显诱导CD40( 图4A)和HLA-DR( 图4D)上调,在第3天CD40和HLA-DR也上调于CD1C - 、CD304 - 、CD123 INT、CD11c +未成熟的mDC( 图4B和4E),而只有在髓样树突细胞(CD1c + mDC)中CD40的表达上调( 图4C),第3天达到峰值,达到的峰值后血清中IFN-γ和IP-10水平升高( 图2F和2G)并且血清中的sSIGLEC-1的水平处于第二个峰值之前( 图2I)。未感染的试验受试者的抗原在给药后处于静止状态,这表明CD40和HLA-DR表达的增加是响应诺如病毒感染而释放的全身细胞因子引发的。感染诺如病毒的受试者的NK细胞计数在试验的第9天(感染后7天)达到峰值, 图5A),生物标志物CD69的细胞频率在试验的第3天/感染后1天CD56 (NK CD56 dim , 图5B-5D)和NKT细胞群( 图5B、5E和5F)无影响,这表明单独施用IL-2对CD56 NK和NKT细胞亚群的CD69表达几乎没有影响 。



诺如病毒感染对T细胞的影响

诺如病毒可以诱导Th1免疫并在CD4+ 和CD8 T细胞 20中产生弱记忆反应 。然而,关于人类感染后直接适应性T细胞反应的动力学知之甚少。IL-2的单一管理动态影响T细胞,特别是Tregs和NK、CD56 。然而,该试验的频繁采样方案提供了足够的敏感性来区分对感染的全身反应和药物引起的变化。在第2天,CD4+中Teffs(CD4+、CD45RA − CD62Lhi )和Teffs(CD4+、CD45RA- 、CD62Llo )的频率分别降低了20%和40%,与由IL-2给药引起的较小变化相比( 图6A和6B)。这些CD4+ T细胞群在第3天有所不同:CD4 + cmTeffs反弹至高于基线25%,而emTeffs在第7天恢复到基线水平,在人类中,大部分组织Teffs表达CD69(T细胞受体介导信号传导的标志物)。在循环中,CD69表达低(图6D)与药物诱导的90分钟CD69 + cmTeffs频率增加23% ( 图6C)相比诺如病毒感染导致第4、7和9天减少42-62%,仅在第14天恢复到基线水平。这种长期减少可能是由于它们归巢和/或滞留在次级淋巴组织中通过CD62L归巢受体。在诺如病毒感染的受试者中也观察到第2天细胞周期(Ki-67+ ) 中cmTeffs的频率下降(图6E)。然而,在药物治疗组和诺如病毒感染的受试者中,Ki-67+ cmTeffs在第4天达到峰值的后期恢复和频率增加相似。与CD69+ cmTeff反应相反, 在急性胃肠炎(第2天)期间,诺如病毒感染使循环中CD69+ emTeff的比例增加了一倍(图6D)并在第7天诱导Ki-67 + emTeff频率增加577% ( 图6F)。



诺如病毒感染还引起CD8+T细胞群的动态变化,单独施用IL-2对其影响很小。第2天,CD8+ cmTeffs(CD8 + 、CD45RA−、CD62Lhi )和CD8+ emTeffs(CD8+、CD45RA− 、CD62Llo )在血液中的频率降低了大约40%,在第4-9天恢复到基线水平附近(图7A和7B)。CD69 +、CD8 + cmTeffs和CD69 +、CD8 + emTeffs的频率都显示出明显的峰值,在第3天的变化范围在50%到100%之间(图7C-F)。诺如病毒感染还导致第4天Ki-67 +、CD8 + cmTeffs的频率增加了387%(图8A)和第7天Ki-67 +、CD8+ emTeffs增加457% ( 图8B)。这些数据还揭示了CD8 + mTeff隔室本身的动态特性 ,其中一名对照受试者在Ki-67 +、cmCD8+ Teff和Ki-67+、emCD8 + Teff中的频率分别增加了662%和1614%( 图8A和8B)。



小鼠模型表明,诺如病毒感染和特异性免疫反应主要局限于肠粘膜和相关的派尔氏斑。CD69+、CD8+Teffs频率的增加 表明感染后组织驻留T细胞的释放和扩增。作者评估了CD8 + mTeffs上的αE(CD103)和β7整合素表达,因为异源二聚体αEβ7在大部分肠道和组织常驻淋巴细胞群中表达 。CD103循环表达CD8 + emTeffs(CD8 +、CD45RA - CD27 lo )的群体( 图8C和8D)和CD103+、β7+、CD8+ cmTeffs(CD8+、CD45RA - CD27hi )( 图8E和8F)在诺如病毒感染的受试者中分别比基线水平高926%和332%,两者都在第7天达到峰值。




诺如病毒感染引起的反调节

调节细胞对于感染期间宿主组织的完整性至关重要 。尽管感染包含在胃肠道内,以及在先天性和适应性效应免疫细胞亚群上观察到的其他全身性影响,诺如病毒感染在血液中的Treg诱导了深刻的表型变化。与对照组在给药后90分钟(减少5%)和受试者治疗后90分钟的水平相比,诺如病毒感染导致第2天血液中mTreg的运输发生了9倍的改变(减少了51%,图9A)。值得注意的是,这些改变广泛影响了Treg区室,包括组织归巢CXCR3 +和CCR6 + mTreg亚群。 图9B和9C)。与药物诱导的扩增(分别为50%和20%)相比,在第7-14天恢复到基线之前,诺如病毒感染受试者在第3天血液中mTreg的后续扩增也更大。相比之下,与观察到的IL-2诱导的增加相比,诺如病毒感染并没有增加初始Treg的频率(图2A)。诺如病毒感染诱导mTregs中STAT5a磷酸化第二次增加(图9D和图3A )和CD4 + mTeffs( 图3A )表达的增加,这与第2天的细胞因子(包括IL-2)的释放一致,并且在未感染的对照受试者中未观察到(图3B)。诺如病毒感染也诱导了mTreg CD25、FOXP3(图9F)和CTLA-4表达(图9G)的增加(图9E),并且与IL-2治疗相比,在Treg中也有明显的效果,尽管水平略低(图2B-D)。




讨论

最初每天间隔的频繁采样揭示了诺如病毒感染引起的广泛且高度动态的全身反应。一种急性型促炎细胞因子释放,推测是由胃肠黏膜组织中的先天淋巴细胞引起的,随后是先天免疫系统和适应性免疫系统细胞的全身激活和动员,需注意的是诺如病毒感染引起的即时和延长的Treg反应。DILT1D实验主要旨在检查Treg对单剂量IL-2的反应,研究中Treg对药物的全身反应与诺如病毒感染诱导的反应之间存在相似性,两种反应都诱导了Tregs的转运,随后是关键效应分子CD25、诺如病毒特异性免疫反应的症状和诱导支持诺如病毒是该研究中最可能的感染临床原因。然而,在没有检测到病毒RNA的情况下,无法明确表明诺如病毒是致病生物,也无法确定受感染受试者中诺如病毒的确切菌株。在研究期间没有其他受试者发生诺如病毒感染的情况下,因此作者描述了一项n-of-1案例研究,该研究的受试者在给药前发生了诺如病毒感染。作者猜测另外五名未感染的受试者充分控制了IL-2的施用对诺如病毒感染诱导的免疫表型的影响。
类似于诺如病毒攻击感染,这里报告的自然感染瞬时增加血清IFN-γ、IL-2、IL-6和TNF-α浓度。90分钟后TNF-α和单核细胞SIGLEC-1表达的增加(与接受相同剂量IL-2且未感染诺如病毒的5名未感染受试者相反)支持诺如病毒感染接近给药时开始。作者还发现sSIGLEC-1反应与单核细胞表面SIGLEC-1表达相关。SIGLEC-1的单核细胞/巨噬细胞表达可被视为免疫活性细胞的细胞特异性生物标志物,因此归因于肠道中单核细胞的长期激活和sSIGLEC-1的持续释放。这或许可以将sSIGLEC-1作为干扰素释放和炎症的相对标志物。
在血清中细胞因子达到峰值后,单核细胞和树突细胞亚群上的激活标志物HLA-DR和CD40上调。诺如病毒衣壳蛋白可以在免疫系统的细胞中检测到,例如T细胞、巨噬细胞和树突细胞,但似乎在体内和 体外的 肠细胞中都有复制。鉴于树突状细胞和单核细胞上HLA-DR和CD40的上调,以及单核细胞上SIGLEC-1表达上调的情况,有可能反射出对全身炎症细胞因子释放的反应。CD69 + 、CD56 、NK细胞(一种关键的抗病毒效应子群体)的频率在感染期间急剧增加,并且也可能在干扰素释放时被间接激活。在小鼠模型中,NKT细胞是微生物稳态的关键调节剂,因此可能直接响应肠道中的诺如病毒上调CD69。然而,包括IL-12在内的细胞因子也可以激活NKT细胞并上调CD69表达。因此,可以得出结论:在血液中观察到的大多数细胞活化是对直接暴露于病毒感染的粘膜免疫细胞释放的全身细胞因子作出反应。
在急性感染研究中,缺乏来自受试者的感染前基线数据或接近疾病诊断的样本 , 似乎已经排除了识别血液中Tregs对细胞因子浓度急剧增加的反应,包括IL-2。即使在最近一项关于人类对流感疫苗接种的免疫反应的研究中,也没有报告Treg转运,尽管前人确实发现了一种新的初始“淋巴应激特征”并提出仍需进一步研究。与IL-2给药相关的CXCR3+配体IP-10(CXCL10)血清水平的增加在诺如病毒感染中要大得多,并且与血液中的CXCR3+ mTreg 频率的降低一致。 CXCR3 + Tregs被认为是1型炎症部位的家园,Tregs中的IFN-γ信号传导促进了小鼠中CXCR3 +的表达和Th1免疫反应的控制。血液中CCR6 + mTregs频率的急剧下降和反弹增加 ,以及诺如病毒感染后IL-10的产生可能反映了感染本身4的胃肠道分隔性质 。为支持这种可能性,已在幽门螺旋杆菌患者中发现血清CCL20水平升高和CCR6 + Treg 频率升高。IL-2给药或感染可能诱导CCR6 + mTregs释放促炎细胞因子释放到粘膜组织包括增加肠道粘膜趋化因子CCL20的表达。
诺如病毒感染还诱导了比皮下IL-2给药诱导的反调节反应更大的反调节反应,Treg的更大扩张增加了相关分子的表达:CTLA-4、FOXP3、CD25和血清中IL-10的增加。IL-10的产生,对小鼠诺如病毒感染后的粘膜完整性至关重要,与第2天急性肠胃炎期间内源性IL-2和促炎细胞因子IL-6和IFN-γ的峰值一致。血清细胞因子的峰值也对应于pSTAT5表达的第二个峰值,该峰值在Tregs中占主导地位可能但不完全是由内源性IL-2诱导的。在这里,作者将Treg频率和Treg CD25、CTLA-4和FOXP3表达的增加与感染诱导的IL-2释放联系起来,可在血清中检测到。感染观察到的Treg表型与单独使用药物诱导的Treg表型非常相似。虽然血液中诺如病毒感染诱导的IL-2水平与IL-2给药后90分钟观察到的水平相当,但推测受感染组织中的局部IL-2水平会高得多。在缺乏有或没有诺如病毒感染的健康对照的情况下,该项研究无法确定糖尿病受试者对感染的调节或效应反应是否最佳。然而,研究数据与小鼠模型实验数据一致,图5-3说明了调节和效应器/炎性免疫细胞活化的同时存在协调/诱导作用。该组数据还强调了关键Treg分子CTLA-4、CD25、IL-10和IL-2在对感染反应中的作用,这些分子与1型糖尿病的发展具有遗传相关性。



展望

尽管该研究仅限于参与临床试验的1型糖尿病患者,但仍能体现感染中Treg生物学信息。Tregs是维持免疫耐受性的关键免疫细胞亚群,被认为在1型糖尿病中存在缺陷。诺如病毒感染后Treg频率的增加与患有急性和慢性病毒感染、疟疾和细菌或真菌败血症的非糖尿病个体的研究观察结果一致。然而,在没有健康对照和其他有或没有诺如病毒感染的T1D患者的情况下,无法确定糖尿病受试者对感染的调节或效应反应是否最佳。对小鼠的疾病结果进行建模强调了效应子功能与Treg对感染的免疫调节之间复杂的相互关系。而不是抑制免疫反应,在急性病毒感染模型中调节性T细胞被证明存在于感染粘膜位点,以协调免疫和促进CD8+的生成。
诺如病毒感染在先天性和适应性免疫系统中诱导全身免疫特征。在对感染的反应中早期指导反调节机制以缓和附带组织损伤,在IL-2治疗期间也诱导调节机制。但受限于临床试验的病例较少,数据有限,广大研究者或可进一步深入研究!



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