1型糖尿病中多因子参与免疫调节过程的时间诱导与病毒诱导相关研究
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美国青少年糖尿病研究中心进行了一项研究:以生物繁殖(BB)大鼠构建1型糖尿病(Type 1 diabetes,T1D)模型,研究了同源性生物育种糖尿病抵抗(Bio-Breeding diabetes-resistant , BBDR)大鼠发生自发性T1D的时间特征,以及其中仅幼年动物的免疫紊乱后T1D的进展。断奶后,BBDR 时间特征显示早期同步诱导与先天性炎症以及 IL-10 和 TGF-β 介导的转录调节相关。BB-DR血浆细胞因子水平反映了早期炎症的特征,随后诱导了一种与老年大鼠病毒诱导T1D失败相关的调节状态。相反,BB-DR时间信号表现出炎症转录诱导延迟,调节转录诱导减弱,这与它们在调节性T细胞中的缺陷相一致。通过对BB大鼠和人类T1D进行者血浆诱导信号的纵向分析,作者已经确定了免疫调节过程的变化,这些变化减弱了BB-DR大鼠先前存在的先天性炎症状态,提示了T1D易感性随年龄下降的机制。



有证据表明T1D始发事件发生在β-细胞水平。干扰物(可能是感染或氧化应激)促进细胞凋亡和/或细胞因子的产生,从而激活抗原(Ag)细胞到胰岛,并促进适应性免疫反应的发展。与这个模型一致,40天大的时候,所有BB亚株的细胞都表达趋化因子eotaxin,表现出促炎症的表达谱。这发生在BBDR.lyp/lyp大鼠发生胰腺炎之前,为免疫细胞向胰岛传导提供了机制。BBDR大鼠约45天后出现胰腺炎,避免发生T1D需要在此之前转移Treg。BBDR大鼠的T1D具有广泛的特异性β-T细胞和其他免疫细胞对胰岛的破坏和浸润。有研究提出,所有BB大鼠都有T1D的潜在倾向,这种倾向会发展为显性糖尿病并失去免疫调节-因此输注Treg可成功预防。WF大鼠具有高风险的RT1 MHC单倍型,只是很少诱发疾病,但不发生自发性T1D。他们的胰岛不表达eotaxin和诱导T1D。
在检测自身抗体对胰岛细胞抗原(Ag)的作用之前,需要一种能够敏感而特异地检测疾病相关免疫活性的T1D生物标志物。这些标记物还应报告与疾病进展或治疗干预反应相关的炎症状态变化。为了满足这一需要,作者对人类和BB大鼠T1D进行了一种新的生物测定,通过这种测定,血浆中存在的炎症介质的复杂环境可以通过其驱动来自健康、无关供体的外周血单个核细胞(PBMC)转录的能力间接检测到。表达基因用微阵列进行全面测量。作者发现,与不相关的健康对照组相比,新近发病的T1D患者的血浆诱导促炎性信号的表达,该信号部分由许多IL-1调节的与免疫活化和免疫细胞趋化性相关的基因组成。这种特征在长期(>10年)T1D患者中消失,因此与活动性自身免疫有关。
与人类T1D一样,BB大鼠糖尿病发生的自然史尚不完全清楚。为了解决这个问题,作者在这里报告的结果纵向研究的发病机制的基础上进行了分析。通过检测BBDR大鼠在四个年龄段的血浆诱导转录特征:30天(胰岛eotaxin表达之前)、40天(胰腺炎之前)、50天(早期胰腺炎)和60天( T1D发病之前)。作者观察到两个BB亚株的炎症和调节反应的不同,并描述了与时间特征相关的配体和T细胞群。重要的是,作者发现了一个年龄依赖性免疫调节过程,它取代了BBDR大鼠潜在的先天性炎症,并与Kilham大鼠病毒(KRV)不能在年龄较大的BBDR大鼠中诱导T1D相关。


结果

对BBDR数据集的S.T.E.M分析确定了两个显著调控的模式:模式7(表现出时间诱导增加的转录物)和模式0(表现出时间诱导减少的转录物)(图1B)。当组合使用时,BBDR.lyp/lyp特征的7号和0号特征具有513个受调控的探针组,而BBDR特征的7号和0号特征具有418个受调控的探针组。与两个亚株的T1D敏感性以及之前报道的第60天信号一致,纵向BBDR.lyp/lyp或BBDR信号具有显著的非随机性(p<10,χ2)109个探针组的交叉点,分别占任一等离子体调节探针组的21.2%和26.1%。单向层次聚类(仅探针集,图1C)说明了S.T.E.M.分析在整个实验条件下捕获的转录物的整体表达水平。BBDR.lyp/lyp和BBDR时间信号共有822个受调控的探针组,其中259/822=31.5%,p<10,χ2)之前在比较第60天BBDR.lyp/lyp和BBDR大鼠的血浆诱导特征时发现(图1D)。



BBDR.lyp/lyp和BBDR分别贡献200和228个探针组(图2A,补充表2)。在BBDR.lyp/lyp的显著调控的转录物中,炎症因子Cxcl2、Cxcl1和IL1b在第50天增加,在第60天达到高峰。BBDR血浆对这些转录物的最大诱导发生在40日龄,此时在40日龄时可检测到eotaxin的表达β-BBDR.lyp/lyp大鼠两种BB亚株及胰腺炎发生前的细胞。其他与促炎活性相关的基因表现出相似的时间分布,在BBDR.lyp/lyp中随时间增加。这与BBDR时程研究中的早期最大反应后衰减形成对比。其他基因转录物包括免疫受体Cd86、Sdc4(syndecan-4)在细胞内信号转导中与整合素协同发挥受体作用;细胞因子介质Hmgb1以及Marcks在BBDR.lyp/lyp血浆随时间差异上调的探针组中,有些表现出与BBDR血浆相反的调节。这包括Srcap(SNF2相关蛋白)(图2C)。



BBDR.lyp/lyp剖面和BBDR剖面具有明显的非随机交叉(p<10-6,χ2试验;87个探针组,分别占任一等离子体调节轮廓的43.5%和38.2%,见图2a和2C)。这一交叉点表明存在于两种BB亚株中的潜在炎症过程,包括许多与免疫激活相关的转录物。包括Ccl2(单核细胞趋化蛋白-1);T细胞和NK细胞募集趋化因子Cxcl16;Tnfsf13(TNF配体超家族成员13);免疫受体,包括Cd40、Csf1r(集落刺激因子1受体)、Fcgr1a(高亲和力免疫球蛋白γFc受体I)和模式识别受体Cd14和Tlr7(图2A和2C)。
总的来说,纵向特征分析揭示了两种BB亚株的免疫激活和调节的证据;然而,动力学和震级却大不相同。在BBDR信号中,诱导免疫调节基因表达,与IL-10和TGF的存在相一致-β, 在第40天出现,到第60天逐渐增强。这与BBDR.lyp/lyp信号形成对比,BBDR.lyp/lyp信号显示调节和促炎症基因表达的延迟和不平衡诱导。在第50天诱导了强大的促炎基因表达,而在第60天诱导了弱的免疫调节基因表达,这与它们在T细胞中的缺陷相一致。BN大鼠的血浆诱导的信号没有显示这些活性(图1和图2)。



直接检测炎症介质

ELISA法测定BBDR、lyp/lyp、BBDR和BN血浆中的细胞因子水平(表2,图3)。与淋巴细胞减少一致,BBDR.lyp/lyp大鼠血浆中大多数介质的水平在分析的时间点没有超过检测阈值。在BBDR.lyp/lyp血浆中,具有促炎和抗炎功能的IL-13在发病前期水平升高,与前人报道的嗜酸性粒细胞增多和IgE水平升高一致,与BBDR大鼠血浆中检测到更多可测量的介质形成对比。在BBDR大鼠血浆中检测到的促炎性细胞因子(IL-2、IL-4、IL-18、CCL2、CXCL1)反映了时间转录特征,表明在30至40天之间有较高水平的免疫激活,随后在老年人中基本上检测不到水平,与免疫调节状态的诱导一致。




BBDR大鼠免疫调节状态的qRT-PCR研究

通过补充IL-1RA共培养物,作者证明了BBDR.lyp/lyp信号对IL-1的部分依赖性。为了支持通路分析,表明第50天和第60天BBDR信号部分依赖于IL-10和/或TGF-β水平的增加, 第30天用一种或两种配体补充BBDR血浆共培养物并通过qRT-PCR分析。分析与阵列研究中检测到的免疫调节活性相关的4个诱导转录物(图2C),已知受IL-10和/或TGF-β调节, 在加入候选配体后其表达显著增加(图4):包括Mafb、IRF3的活化来对抗抗病毒反应的转录因子:Tgfbi,一种分泌的细胞外基质衔接蛋白,调节细胞粘附并参与Treg诱导;Nqo1(NAD(P)H:醌氧化还原酶1)调节人单核细胞的炎症反应性;Lrp1(LDL受体相关蛋白-1)是一种炎症抑制剂,能够降低CCL2、TNF-α的表达, 巨噬细胞中的MMP-9,通过IKK-NF下调细胞信号转导-κB通路。




病毒对BBDR大鼠T1D的诱导作用

已知LEW.1WR1大鼠对KRV诱导的T1D易感性随年龄增长而下降。为了确定在BBDR大鼠中观察到的免疫调节性血浆诱导信号的变化和血浆细胞因子水平的下降是否具有“临床”相关性,作者研究了KRV诱导的该品系糖尿病。如表3所示,单独使用病毒或使用pol启动剂量的优化感染前糖尿病外显率随年龄增长而明显下降(p<0.001),与>40天大鼠的0%T1D相比,单独使用KRV治疗的<30天大鼠中有40%出现T1D。在感染过多聚乳酸I:C的大鼠中,100%的<30天大大鼠的发育比例为T1D,而>40天大大鼠的发育比例为0%。。这些数据表明,BBDR大鼠免疫紊乱后T1D易感性的年龄依赖性下降与免疫调节状态的年龄依赖性获得相关,免疫调节状态由免疫调节血浆诱导的信号的出现和可测量的促炎细胞因子水平的下降定义。
BBDR、lyp/lyp及BBDR大鼠T种群分析上述结果表明,在BBDR大鼠的生命早期,免疫调节活性可能通过激活T产生。这种活性可以抵消两种BB亚株共同的潜在炎症过程,以防止BBDR大鼠出现自发性T1D。在胰腺淋巴结(PLN)中,作者发现在第25天、第40天和第60天,BBDR和BBDR.lyp/lyp大鼠的总细胞数相当。然而,在BBDR.lyp/lyp-PLN中,T细胞(CD3)减少2-3倍,B细胞数量相应增加。foxp3+ cd4 T细胞在BBDR-PLN中占细胞总数的6%,而BBDR.lyp/lyp-PLN中占3%(p<0.01(图5)。此外,未观察到CD4Foxp3 Treg细胞百分比的年龄依赖性菌株内变化。
由于Helios的表达被报道能区分胸腺来源的天然(nT)和外周诱导的调节性T细胞(iT),作者分析了其在脾脏和两个BB亚株的PLN中的表达。如图5所示,BBDR.lyp/lyp和BBDR大鼠脾脏和脾组织中Helios的表达水平不同。在所有时间点,BBDR大鼠表现出较高比例的T表达中间水平的Helios,以及较低比例的T表达阴性/低水平的Helios(图5)。在60日龄时,BBDR.lyp/lyp与BBDR大鼠的Helios和Helios-Treg的百分比显著不同,而Helios种群的频率在两个品系中相似。




BBDR、BBDR.lyp/lyp和人类患者血浆的特征比

为了研究BB大鼠和人类T1D发病机制的可能相似性,作者接下来比较BBDR.lyp/lyp大鼠和经过几年发展的T1D前瞻性监测者的时间特征;这个人是T1D患者的兄弟姐妹。这名受试者在作者的初次报告中也进行了研究,在21.7岁时被诊断为T1D;血浆样本采集于−5.3年(自动Ab阴性),−3.3年(+1自动Ab),−2.4年(+3自动防抱死制动系统),−1.5年(+3个自动防抱死制动系统),−与发病相关的0.3年(+3个自动Abs)和+0.3年(+4个自动Abs)。
与BB大鼠分析一样,用S.T.E.M.对纵向数据进行分析,并鉴定出属于图谱7(暂时上调)和图谱0(暂时下调)的基因,如先前报道的那样。在Affymetrix RG230 2.0大鼠和HG-U133 plus 2.0人类基因芯片分别询问的>30000和>50000个转录本和变体中,作者鉴定了两个阵列上存在的10903个同源基因的探针集。S.T.E.M.注释了353个大鼠基因(513个受调控的探针组)在人类阵列上的表达和597个人类基因(1195个受调控的探针组)在大鼠阵列上的表达。在这两个分析中,914个被调节到阈值水平的直系人中,有一个显著的非随机性(p<0.001,χ 试验),共鉴定出36个基因的交叉点。
为了探索在DR.lyp/lyp和人类血浆样本中发现的基因表达差异随时间的相关性,作者采用了ToppGene,一个基于功能相似性对基因进行优先排序的程序。包括交叉基因在内,ToppGene在914个同源基因中有360个(39.1%)具有显著的功能同源性(p<0.05);具体而言,205个受BBDR.lyp/lyp血浆调节的基因与人类特征具有相同的功能,191个受人类血浆调节的基因与BBDR.lyp/lyp特征具有相同的功能(图6A,B)。尽管总体相关性很低,为0.15(p=0.004),但在特征码之间,诱导基因表达的共享模式很明显,甚至在单个物种中调节到阈值的基因之间(图6C,D)。Pearson的相关系数是通过比较last:first time 显示方向一致性的基因的点对数比。在360个基因联合中,有229个(64%)基因具有方向一致性和相关性(Pearson相关系数=0.48,p<10)。值得注意的是,交叉点的23/36基因在诱导基因表达上表现出方向一致性和高度相关性(皮尔逊相关系数=0.88,p<10);这些一致诱导的基因包括Il1b、Cxcl1、Cxcl2、Ier3和其他基因(图6B)。



T1D的进展可能涉及炎症的增加和调节的减少。因此,作者假设在BBDR信号中提示免疫调节的诱导基因序列在人类纵向信号中可能不会出现。作者再次鉴定了大鼠和人类阵列中属于BBDR图谱7(n=159个基因)和图谱0(n=139个基因)的基因的同源性。如图7所示,这种模式很明显。重要的是,BBDR大鼠没有出现与免疫调节相关的转录上调;相反,作者观察到相反的时间调节过程中的进展,以T1D在分析人类受试者。未上调的基因包括Hopx;Lgals1,编码免疫调节性聚糖结合蛋白galectin-1,galectin-1反过来作为T细胞反应的抑制剂;促进巨噬细胞活化介导的细胞死亡的转录因子Mef2c;免疫受体信号转导负性调节因子Cbl;抑制性免疫受体Pilra和其他(图7B)。相反地,在BBDR剖面图0中随时间减少的转录本中,作者在人类T1D受试者中观察到相反的模式。不下调的基因包括转录延长因子Ell2,它指导浆细胞中免疫球蛋白的分泌;Carm1(辅活化相关精氨酸甲基转移酶1)增强NF-κB介导的转录等。



讨论

本研究报道60日龄时采集的BBDR.lyp/lyp和BBDR血浆可诱导健康BN-PBMCs转录。两种BB亚株的血浆都诱导了先天性免疫激活的信号。然而,正如作者报道的发生在人类T1D相对于无关的健康对照组,BBDR.lyp/lyp大鼠疾病进展的相关信号包括IL-1调节的基因更强烈的诱导和NF的差异调节-κB信号。BBDR血浆的一个主要特征是诱导许多基因参与转录和炎症的负调控,与T细胞活性的存在相一致。
目前的纵向研究表明,动态和平衡的炎症和调节反应在两个BB亚株是高度不同的。BBDR大鼠在40日龄时表现出与促炎和免疫调节过程一致的转录诱导;这是胰腺癌细胞表达eotaxin的年龄β-在两种BB亚株中均检测到细胞。相反,从BBDR.lyp/lyp大鼠采集的纵向样本显示出非常不同的反应。与第40天BBDR血浆相比,第40天BBDR.lyp/lyp血浆仅诱导适度的促炎症信号。促炎信号在第50天和第60天变得越来越强烈。在后一个时间点,BBDR.lyp/lyp,而不是BBDR大鼠,已经显示出低级别胰腺炎的组织学证据,随后进展,导致β-细胞破坏,最终T1D在大约60天大的时候出现。BBDR.lyp/lyp信号中免疫调节活性的证据(例如诱导IL-10依赖性转录物,如Fcgr2b、Klf4、Lrp1和Hopx)被延迟,仅在60天时才被检测到。11, 121411 先前对60只老年大鼠血浆细胞因子水平的研究发现,与BBDR大鼠相比,BBDR.lyp/lyp中只有IL-13升高。这里的纵向研究揭示了一个更加复杂、动态和信息丰富的过程。例如,IL-2水平在CD4+T细胞激活CD8+T细胞中起重要作用,在两个BB亚系的40日龄时最高。随着时间的推移,由FoxP3+CD4+T产生的对自身反应性T细胞的抑制起重要作用的IL-10的血浆水平在不同菌株之间没有显著差异。然而,与BBDR.lyp/lyp大鼠的第60天相比,BBDR大鼠在第40天观察到最高的IL-10水平,这表明在两个BB亚系中调节成分的异步诱导。
与第40天BBDR血浆诱导的强烈炎症基因表达一致,BBDR大鼠在第30天和第40天普遍观察到较高的细胞因子水平。然而,在50天和60日龄时,这一水平会降低,作者将其解释为诱导免疫静止状态(图3)。在BBDR.lyp/lyp大鼠中,尽管有自发的疾病进展,但通过ELISA检测外周细胞因子水平升高的普遍失败很可能是由于其淋巴细胞减少。
与BBDR相比,BBDR.lyp/lyp-plon的CD4Foxp3-Treg数量约为BBDR的一半。作者还发现,表达中间水平Helios的Treg在BBDR大鼠体内积聚,而BBDR.lyp/lyp大鼠则优先具有Helios群。最近的报道表明Helios的表达不仅限于nT,而且在受刺激的效应T细胞中也可以观察到,在没有持续Ag刺激的情况下,Helios的表达水平下降。此外,与HeliosTreg相比,Helios-Treg表现出更强的免疫抑制活性。虽然两种BB亚株血浆诱导的不同时间信号与Treg的丰度不同有关,但BBDR中Helios-Treg的比例比BBDR.lyp/lyp大鼠增加,表明这些免疫调节因子在BBDR大鼠中更为活跃。
BB大鼠对T1D的敏感性超过了MHC(BBDR和BBDR.lyp/lyp大鼠)和Gimap5缺乏(BBDR.lyp/lyp大鼠)的敏感性。这在BBDR大鼠中得到了证实β-在没有胰腺炎的情况下,细胞嗜酸性粒细胞趋化因子表达和促炎性胰岛表达谱,以及诱导方案(例如接种KRV)触发BBDR大鼠的T1D的能力,而不是MHC相同的WF大鼠。一个关键的未回答的问题是为什么BBDR和BBDR.lyp/lyp大鼠都有一个基本的炎症信号。一种可能是内在的免疫调节缺陷。推测,另一个炎症来源可能是肠道通透性过高,这可能导致细菌和/或脂多糖移位和全身固有炎症状态升高。由于TLR4和IL-1R1信号通过衔接蛋白MyD88介导,从而激活NF-κB、 其中一个或两者都可能参与BBDR.lyp/lyp和BBDR信号的交叉部分,作者先前研究了LPS水平,发现BBDR.lyp/lyp和BBDR大鼠血清中LPS水平明显高于BN大鼠。与这一总体假设一致的是Valladares等人的报告,他们在报告中提到了使用约氏乳酸杆菌N6.2。对糖尿病易感的BB大鼠,紧密连接蛋白claudin的表达水平升高,有可能改善肠屏障功能障碍,显著延缓T1D的发生。LEW1.WR1大鼠也可能存在类似的潜在病理机制,包括遗传易感性、肠道微生物群和环境诱因(如病毒)之间的相互作用,因为已确定抗生素治疗可保护大鼠免受KRV诱导的胰腺炎和T1D。受细菌群和病毒感染影响的炎症状态不仅可能通过升高先天性炎症促进耐受性的破坏,而且可能促进β-细胞功能障碍,包括内质网(ER)应激,导致其易受T细胞介导的破坏。
目前的研究揭示了早期诱导的主动稳态机制,这可能反映了BBDR大鼠潜在炎症和疾病进展的减弱。“肥沃田假说”提出,在没有其他炎症因子的情况下,单纯的病毒感染可能不足以诱导T1D。与这一假设一致,作者发现BBDR大鼠对KRV诱导的T1D的易感性随年龄的增长而下降,这与诱导一种更受调控的状态有关。众所周知,KRV可以改变免疫调节环境。KRV感染T和B淋巴细胞(但不感染)β-细胞),而不是引起自发糖尿病BBDR.lyp/lyp大鼠的T淋巴细胞减少。然而,KRV确实减少了增殖和细胞溶解反应,以及CD4+CD25+Tregs的数量。总的来说,作者的数据表明KRV感染破坏免疫调节,将“调节的倾向”转化为疾病进展,这是未来研究的重点,旨在确定KRV感染如何改变KRV感染BBDR大鼠炎症和调节过程的时间动力学。
调节炎症反应也可能是人类T1D进展的基础。据报道,T1D患者自身抗体阴性的健康一级亲属的细胞因子水平升高。其他研究表明,类似于在BBDR大鼠中观察到的机制可能存在于人类中,以控制对胰腺癌的自身免疫反应β-细胞。例如,Petrich de Marquesini等人检测了胰岛Ag特异性T细胞反应,并观察到T1D患者的自身抗体阴性一级亲属在新近发病的T1D患者和无关健康对照之间具有炎症T细胞和T中间产物的平衡。Tree等人从不相关的健康对照组(无T1D家族史)中分离出自然产生的分泌IL-10的胰岛自身抗原特异性调节性CD4 T,其抑制β 细胞特异性T细胞反应。最后,T1D患者胰岛自身抗体阳性家族成员的存在进一步支持了控制自身免疫进展的主动机制的存在。
动物如何模拟人类T1D是一个重要的持续争论的话题。本研究对这一问题进行了探讨,但也存在一定的局限性。作者在BBDR、lyp/lyp、BBDR和人类纵向特征中证明了与T1D易感性和进展相关的促炎活性的相似性和差异性。在这三种情况下,都有一个基本的促炎症信号。在BBDR和BBDR.lyp/lyp中,随着时间的推移,也有免疫调节信号的证据,但在后者中,“太少,太晚了。”在作者研究的单个人类病例中,随着时间的推移,炎症增加,调节减少,作者推测,这可能是在“环境触发因素”导致受管制国家不稳定之后进行的测量的结果。然而,这些相关的观察结果存在局限性。尽管许多相关性在统计学上是显著的,但它们的大小很小。此外,本次跨物种比较中的人类受试者被诊断为T1D的时间相当晚,为21岁,缺乏常见的HLA-DR3或DR4高风险单倍型。作者的观察结果是否代表了最终发展为T1D的高危人群的一般模式还有待确定。



展望

本报告验证了血浆诱导转录分析作为了解T1D发病机制的工具和生物标志物。作者证实了两个对T1D有遗传易感性的大鼠品系存在潜在的先天性炎症状态。在儿童早期诊断的患者与青少年或成人早期诊断的患者之间,调节和炎症活动的模式可能不同,这些相似之处必然不是决定性的。而更重要的是,作者发现BBDR大鼠出现了一种免疫调节状态,这种状态会随着年龄的增长而改变,但BBDR大鼠不会自发地患糖尿病。这项研究为未来人类纵向分析提供了基础,其目的在于评估与糖尿病易感性和疾病进展相关的炎症状态。也遗留了一个问题:人类T1D是否是由于未能建立BBDR.lyp/lyp大鼠中观察到的调节状态,如通过感染诱导的BBDR大鼠的糖尿病?或是通过调节炎症状态的不稳定而产生的?



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Adiponectin,HGF,IL-1 ,IL-6,IL-8/CXCL8,Leptin,MCP-1 /CCL2,NGF,PAI-1 (total),Resistin,TNF Human LX-HADCYMAG-61K
Cathepsin S,Chemerin,DPPIV/CD26,EN-RAGE /S100A12,Endocan/ESM-1,Fetuin A/AHSG,FGF basic /FGF2 /bFGF,FGF-23,Galectin-3,ICAM-1 /CD54,IGFBP-6,Insulin,Leptin/OB,LIF,Lipocalin-2/NGAL,Prolactin,Protein S/PROS1,RAGE/AGER,Serpin A12,Serpin E1/PAI-1,TIMP-1 Human LX-LXSAHM-30
HMW Adiponectin/Acrp30,Angiopoietin-like Protein 4/ANGPTL 4,BMP-4,CCL2/JE/MCP-1,CCL5/RANTES,FGF acidic/FGF1,HGF,IGFBP-1,IGFBP-2,IGFBP-3,IGFBP- rp1/IGFBP-7,IL-1 beta/IL-1F2,IL-6,IL-8/CXCL8,IL-10,M-CSF,MIF,Myeloperoxidase/MPO,Oncostatin M/OSM,PBEF/Visfatin,Pentraxin 3/TSG-14,RBP4/ Retinol-Binding Protein 4,Resistin,TNF-alpha Human LX-LXSAHM-24
C-peptide,Ghrelin,GIP,GLP-1,Glucagon,Insulin,Leptin,PAI-1 (total),Resistin,Visfatin, Human LX-171A7001M
FSH,GH,LH,Prolactin,TSH Human LX-171AHR1CK
IGFBP-1,IGFBP-2,IGFBP-3,IGFBP-4,IGFBP-5,IGFBP-6,IGFBP-7 Human LX-171AGR1CK
Amylin (active) ,C-Peptide 2,Ghrelin (active) ,GIP (total),GLP-1 (active) ,GLP-1 (total) ,Glucagon ,IL-6,Insulin,Leptin,MCP-1/CCL2,Pancreatic,Polypeptide (PP),PYY (total),Resistin,Secretin,TNF Mouse LX-MMHE-44K
Adiponectin/Acrp30,Angiopoietin-2,BAFF/BLyS/TNFSF13B,C-Reactive Protein/CRP,CCL2/JE/MCP-1,CCL5/RANTES,Complement Factor D/Adipsin,DPPIV/CD26,FGF basic/FGF2/bFGF,FGF-21,ICAM-1/CD54,IGFBP-1,IL-1 beta/IL-1F2,IL-6,IL-10,M-CSF,Oncostatin M/OSM,Prolactin,Proprotein Convertase 9/PCSK9,RAGE/AGER,Resistin,Serpin E1/PAI-1,TNF-alpha Mouse LX-LXSAMSM-23
HGF,IGFBP-3,Leptin/OB,TIMP-1,VEGF Mouse LX-LXSAMSM-05
Amylin (active) ,C-Peptide 2,Ghrelin (active)  , GIP(total), GLP-1 (active) ,Glucagon ,IL-6,Insulin,Leptin,MCP-1/CCL2,Pancreatic,Polypeptide (PP),PYY (total),TNF Rat LX-RMHMAG-84K
ICAM-1/CD54,IL-1beta/IL-1F2,IL-6,IL-10,TIMP-1,TNF-alpha, Rat LX-LXSARM-07
VEGF    
Ghrelin,GLP-1,Glucagon,Leptin,PAI-1 Rat LX-171L7001M

 

 

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基因水平:PCR Array
蛋白水平:MSD、Luminex、CBA、Antibody Array、ELISA
细胞水平:磁珠分选、流式细胞分析
组织水平:多重免疫组化、病理分析

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