多发性硬化症等自身免疫病相关检测中多因子检测可进行更全面的细化分析!
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多发性硬化症是最常见的中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病之一,其病灶多分布于视神经、脑室周围白质、胼胝体、脑干、小脑、颈段脊髓白质等,随着病情进展最终可导致患者肌肉协调性丧失、视力减弱和功能丧失。该病被认为是由遗传因素和环境因素共同造成的,在女性中的发病率是男性的两倍多。
瑞典于默奥大学的学者对649组多发性硬化症及其对照组进行了一组研究以检测瘦素和胰岛素是否与多发性硬化风险增加相关,进一步了解超重是否为多发性硬化的危险因素。


作者通过瑞典MS注册中心收集649组病例和匹配对照组的血清或血浆(患者后来发展为多发性硬化症(复发-缓解型多发性硬化症(RRMS))。每个多发性硬化症病例都有一个未诊断为多发性硬化症的对照组,并与生物库、性别、取样时的年龄和取样日期的优先顺序相匹配。
血清或血浆样本活性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰岛素、胰高血糖素和瘦素采用多重夹心免疫分析法进行分析,使用测量电化学发光技术(MSD)计算分析物的浓度。
近来越来越多的证据表明,青春期超重会影响多发性硬化的风险,瘦素作为脂肪组织与体内其他器官之间的重要纽带,直接影响免疫系统,促进自身免疫,包括对T细胞和B细胞的影响,它们在MS发病机制中起着关键作用。具体来说,就是瘦素降低调节性T细胞活性,增加Th1和Th17细胞的活性,增加B细胞的增殖和细胞因子的产生。
女性更易患自身免疫性疾病,包括多发性硬化症。其中系统性红斑狼疮(SLE)的性别比为9:1,而多发性硬化症的性别比为2:1,最新数据显示:类风湿性关节炎(RA)的性别比为3:1。对于SLE和RA患者,血清瘦素水平似乎都增加了。由于女性的瘦素水平高于男性,即使在相同的BMI下,提出瘦素升高作为观察疾病发生的性别差异这一命题具有较高的可行性。
在本研究中,与男性相比,女性的平均瘦素浓度高出5倍左右,这提供了一个没有其他已知多发性硬化危险因素显示的性别差异的例子,支持了瘦素可能具有病因学重要性的观点。在这项研究中,虽然瘦素与多发性硬化风险之间的关系随着年龄的增长而逆转,但在男性中没有观察到这种趋势,这可能表明瘦素作用的性别依赖性差异。




结果

共有649名后来出现RRMS的个体和649名匹配的对照组,女性占比84%。样本年龄在18~40岁,中位年龄为33岁,从采血到出现症状的中位时间为8岁(表1)。


不同性别的瘦素浓度明显不同,女性的瘦素中位浓度大约是男性的五倍。病例组和对照组的瘦素和胰岛素浓度相似,即使按性别和年龄分组(表2,图1)。瘦素和胰岛素在病例组和对照组均呈正相关,等级相关系数分别为0.37(p<0.001)和0.41(p<0.001)。在分别单独观察男性或女性时,该结果仍成立。



在单变量或多变量分析中,胰岛素与MS风险无关(表3)。在整个队列中,MS风险与瘦素z评分增加1个单位之间没有关联。在年龄最小的亚组(<20岁),但在年龄较大的受试者中,瘦素z评分增加1个单位与MS风险增加相关(OR=1.4,95%可信区间(CI)=1.1–1.9)。在模型中加入胰岛素后,这种相关性仍然存在(OR=1.4,95%CI=1.0–1.9)。在年龄最大的亚组(30-39岁)中,女性瘦素的OR值为0.78,但并不显著。然而,在模型中加入胰岛素后,这些妇女的多发性硬化风险显著降低(OR=0.74,95%CI=0.54-1.0)。进一步将年龄>20岁的妇女分为更小的年龄组,结果显示年龄持续降低或每增加5岁(数据未显示)。对于男性,瘦素在单变量模型(OR=1.4,95%CI=1.0–2.0)和包括胰岛素在内的模型(OR=1.4,95%CI=1.0–2.0)中与MS风险增加显著相关。年龄分层显示在所有年龄组中的关联方向相同但并不显著。



与健康对照组相比,已确诊的多发性硬化症患者的胰岛素抵抗增加,甚至在近期确诊的患者中亦是如此。作者给出的一项解释是:多发性硬化症导致功能丧失并伴随体力活动减少,随着时间的推移,会增加胰岛素抵抗的风险。
脂肪组织的增加会导致慢性、低度炎症状态,同时增加炎症细胞因子和脂肪因子的产生。研究最充分的脂肪因子之一是瘦素,瘦素除了在能量稳态中发挥重要作用外,对免疫系统有深远影响,并与包括MS在内的自身免疫性疾病有关。瘦素主要由脂肪细胞按其甘油三酯含量的比例产生,并通过与中枢神经系统中的瘦素受体结合对身体能量储存发挥自稳态作用,向大脑提供有关脂肪储存的信息,从而调节能量的摄入和消耗。
肥胖时,瘦素信号减弱,这就解释了为什么脂肪的增加导致瘦素水平增加却无法限制体重的增加。研究表明,血液中瘦素浓度与体脂百分比和体重指数密切相关,男女之间存在明显差异,女性的瘦素水平明显高于男性。一项研究中,调整了脂肪质量后,这种差异消失了。关于儿科MS或临床孤立综合征的风险,一项病例对照研究发现,肥胖女孩的患病风险增加,而男孩的患病风险没有增加。胰岛素和瘦素水平是相关的,正如在早期的研究中所看到的那样。胰岛素也与肥胖相关,是代谢综合征中胰岛素抵抗的标志。然而,在该项研究的瘦素模型中加入胰岛素并没有改变年轻受试者(<20岁)多发性硬化风险的增加。


讨论

该项研究中,瘦素浓度的增加与采血时年龄小于20岁的人群中MS风险的升高有关,而与年龄较大的人群中没有关系。这种相关性与胰岛素浓度无关。结果提示:年轻时(18-20岁)体重指数较高会增加多发性硬化症的风险。
在30-39岁年龄组中:调整胰岛素后,瘦素水平越高,女性多发性硬化的风险越低,在30多岁的男性中也有类似的发现。在早期的一项研究中,观察到高BMI的保护作用,可能是由于前驱性多发性硬化会导致体重减轻,而发性硬化病例中低瘦素或BMI是相反原因所致的结果,或者肥胖对多发性硬化风险的影响因年龄而异。这种年龄依赖性影响可能促进了复发性多发性硬化症的年龄发病率曲线且该现象在30岁之前达到峰值。
这项研究提示瘦素是多发性硬化的一个危险因素,即早期超重会增加多发性硬化的风险。瘦素水平的差异可能有助于解释观察到的多发性硬化症发生的性别差异。然而,瘦素在多发性硬化发病机制中的作用有待进一步研究。


前景分析

该研究中女性占优势(84%)降低了检测所研究标记对男性影响的统计能力,且研究人群集中于挪威人,实验结果是否可以推广到其他MS人群中还不确定,对于肥胖影响多发性硬化的机制仍不清晰,其研究空间及研究潜力巨大!期待广大学者的进一步探索!


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HMW Adiponectin/Acrp30,Angiopoietin-like Protein 4/ANGPTL 4,BMP-4,CCL2/JE/MCP-1,CCL5/RANTES,FGF acidic/FGF1,HGF,IGFBP-1,IGFBP-2,IGFBP-3,IGFBP- rp1/IGFBP-7,IL-1 beta/IL-1F2,IL-6,IL-8/CXCL8,IL-10,M-CSF,MIF,Myeloperoxidase/MPO,Oncostatin M/OSM,PBEF/Visfatin,Pentraxin 3/TSG-14,RBP4/ Retinol-Binding Protein 4,Resistin,TNF-alpha Human LX-LXSAHM-24
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Amylin (active) ,C-Peptide 2,Ghrelin (active)  , GIP(total), GLP-1 (active) ,Glucagon ,IL-6,Insulin,Leptin,MCP-1/CCL2,Pancreatic,Polypeptide (PP),PYY (total),TNF Rat LX-RMHMAG-84K
ICAM-1/CD54,IL-1beta/IL-1F2,IL-6,IL-10,TIMP-1,TNF-alpha, Rat LX-LXSARM-07
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