生物标志物检测如何用于治疗癌症?
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对肿瘤“生物标志物测试已经彻底改变了许多肿瘤类型的癌症治疗,”研究性癌症治疗学主席、医学博士 Funda Meric-Bernstam说。“一旦我们确定了一个关键的生物标志物并确定了推动肿瘤生长的因素,我们就能够制定专门针对肿瘤异常并最终改善患者预后的治疗策略。”

患有特定癌症类型的患者都接受了相同的治疗,但研究表明,即使在相同的癌症类型中,肿瘤也具有独特的特征。现在,医生越来越多地使用癌症生物标志物来获取有关患者肿瘤的更多信息,以预测最有可能对抗其独特癌症的治疗方法。

 

什么是癌症生物标志物?

癌症生物标志物是癌症患者身体或肿瘤产生的生物分子。生物标志物测试有助于表征肿瘤的变化。生物标志物可以是肿瘤特有的 DNA、RNA、蛋白质或代谢组学特征。测试可以包括基因组测试以查看 DNA 序列、DNA 或蛋白质水平。

生物标志物可用于多种用途:

  • 评估个人患癌症的风险
  • 确定个体癌症复发的风险
  • 预测给定疗法对特定患者有效的可能性
  • 监测疾病的进展以确定治疗是否有效

 

肿瘤中的免疫细胞

1.T-cells

CD8+或CD4+ T淋巴细胞可以识别癌症抗原或过表达的自身抗原并抑制癌症的发展,但一些癌细胞可以阻碍免疫识别和应答。CD4+ T细胞通过特异性的DC介导CTL反应,CD4+ T细胞诱导DC细胞产生IL-12和15。两细胞之间的相互作用是通过CD4+ T细胞表达的CD40L与DCs中的CD40结合来介导的。这些ILs负责细胞的克隆扩张和分化。CTL相反,产生IFN,以诱导趋化因子的释放,这些趋化因子有助于CD4+ T细胞招募到TME。CD4+ T细胞上共同抑制受体表达失调可促进自身免疫,而CD8+ T细胞上持续过表达这些受体可促进其功能障碍或衰竭,导致其抗癌潜力受损。

肿瘤细胞由树突状细胞和抗原提呈细胞采集,呈递给t细胞,活化为细胞毒性t细胞,直接破坏肿瘤细胞或通过分泌细胞因子和刺激其他促炎细胞来传播免疫反应的辅助t细胞。为了对抗这种炎症反应,肿瘤细胞会释放抑制细胞因子TGF-β,IL-10等,操纵APCs将t细胞转化为Treg细胞,从而下调抗肿瘤炎症反应和招募Treg进入肿瘤的CCL22。内皮素B和其他分子作用于肿瘤血管系统,阻止炎症细胞进入肿瘤环境[1]。

2.巨噬细胞

巨噬细胞是单核吞噬细胞系的分化细胞,具有特定的表型特征和特定标记的表达,这些标记都不完全局限于单核吞噬细胞系。在小鼠中,巨噬细胞具有吞噬作用,并表达CD11b, F4/80,集落刺激因子-1受体(CSF-1R;CD115),不表达Gr1(更确切地说是抗Gr1抗体检测到的Ly6G)。在人体内的巨噬细胞表达CD68、CD163、CD16、CD312和CD115。当这些特征结合在一起时,巨噬细胞就可以区别于髓系的其他成员,如多形核中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。

在胰腺、乳腺、肺、宫颈、膀胱和霍奇金淋巴瘤中,巨噬细胞的密度与生存率有很强的相关性。巨噬细胞的主要谱系调节剂CSF-1或其受体CSF-1R的表达与肝癌,乳腺癌和胰腺癌的不良生存有关。

正常生理巨噬细胞功能,可促进(M2)或降低肿瘤生长(M1)。M1表型与促炎细胞因子,如IL-12,IFN的相关γ和TNF α,抗原呈递,生成活性氧种,并以消除病原体和细胞的能力。相反,M2表型与抗炎细胞因子(例如IL-10)的产生,清除受体的上调和组织重塑有关[2]。

3.树突细胞

树突状细胞(DC)是引发T细胞反应的最佳抗原呈递细胞(APC)。它们是循环系统和组织中的稀有细胞,因为它们具有启动和调节先天免疫和适应性免疫的能力。因此,DC在肿瘤免疫监测中起关键作用。

I型干扰素(IFN)信号传导和抗原交叉递呈是DC细胞在LNs和TME中驱动抗肿瘤免疫的关键功能。事实上,Batf3是参与DC细胞交叉呈递的转录因子,Batf3缺失的小鼠无法回避肿瘤形成。此外,从癌症患者分离的DCs往往缺乏成熟标志物,不能激活T细胞。这些报道与最近观察到的早期肺腺癌患者肿瘤中CD141+ DCs减少,同时CD8+ T细胞数量减少的结果一致。因此,肿瘤源性因子可以抑制正常DC功能和TME的招募,并直接影响DC疫苗的疗效。

肿瘤微环境富含免疫抑制元件,这些免疫抑制元件通过直接或间接抑制DC功能来促进肿瘤生长。这些元素包括抑制性细胞因子,抑制性警报蛋白,缺氧,代谢应激和诸如抗原掩蔽的逃避机制。这些元素累计损害DC功能的多个方面,并导致肿瘤微环境中没有足够的Th1分化[3]。

4.NK细胞

自然杀伤(NK)细胞,是癌症免疫监测的重要介质。NK细胞是一个异质性群体,在人类中,它们被分为产生IFN-γ的CD56hi CD16+和细胞毒性CD56loCD16hi,而在小鼠中,它们根据CD27和CD11b的表达进行分组。不同的NK细胞亚群在肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗中发挥不同的作用。

NK细胞在肿瘤免疫监测中的作用。该图显示了NK细胞在肿瘤免疫监测中的潜在作用。NK细胞最初通过应激或危险信号识别肿瘤细胞。活化的NK细胞通过至少四种机制直接杀伤靶肿瘤细胞:胞浆颗粒释放、死亡受体诱导凋亡、效应分子产生或ADCC。此外,NK细胞在与树突状细胞相互作用时起调节细胞的作用,改善其抗原的摄取和递呈,促进抗原特异性CTL应答的产生。活化的NK细胞通过产生IFN-γ等细胞因子,诱导CD8+ T细胞成为CTLs。活化的NK细胞还可以促进CD4+ T细胞向Th1反应分化,促进CTL分化。NK细胞产生的细胞因子也可能调节B细胞产生抗肿瘤抗体[4]。



 

肿瘤中的细胞因子

肿瘤中的细胞因子起到两种作用。一为增强免疫反应的细胞因子,包括 IFN-α,IL-2家族,IL-12,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-10。另一部分为抑制免疫抑制活性的细胞因子,包括阻断肿瘤坏死因子-α(TNF-α),TGF-β,集落刺激因子-1(CSF-1)。

IFN I型和II型(IFNs)、GM-CSF和IL-2、IL-7、IL-12、IL-15和IL-21已在癌症免疫治疗的临床试验中进行了验证。抗癌试验的目标显示在底部,粗体显示的是已经美国FDA批准的[5]。

 

研究技术

1、多因子检测技术

包括LuminexMSDCBAAntibody Array,一份样本可检测几十种不同的生物分子,可实现高通量、高灵敏度等特点。

2、免疫组化

可通过HEIFTunelDABNisslMasson染色等,对指标进行定位分析,并且可提供病理分析平台。

3、流式细胞术

通过不同荧光对同一细胞进行对参数分析,可提供细胞的12色染色。检测速度快,分析样本量大,包含的样本种类多。

 

生物标志物测试是精准医学的一部分

生物标志物检测是精准医疗的重要组成部分,也称为个性化医疗。精准医学是一种医疗保健方法,其中疾病的预防、诊断和治疗是根据您体内的基因、蛋白质和其他物质量身定制的。

对于癌症治疗,精准医学意味着使用生物标志物和其他测试来选择最有可能帮助您的治疗方法,同时避免您接受不太可能有帮助的治疗方法。

精准医学的想法并不新鲜,但最近科学技术的进步有助于加快这一研究领域的步伐。科学家们现在了解到,癌细胞可以在基因、蛋白质和其他使细胞生长和扩散的物质上发生许多不同的变化。他们还了解到,即使是两个患有相同类型癌症的人,他们的癌症也可能不会有相同的变化。其中一些变化会影响某些癌症治疗的工作方式。 

尽管研究人员每天都在取得进展,但癌症治疗的精准医学方法尚未成为大多数患者日常护理的一部分。但重要的是要注意,即使是癌症治疗的“标准”方法(根据您患有的癌症类型、其大小以及是否已经扩散来选择治疗)也是有效的,并且是针对每个患者进行个性化的。 

 

生物标志物如何指导靶向治疗

一旦确定了生物标志物,下一步就是确定是否有任何改变是可行的--也就是说,是否存在可以用可用药物靶向的基因变化驱动肿瘤生长。

开发新的靶向治疗药物以破坏癌症生长的关键驱动因素有很多重点,但目前并非所有癌症类型都具有可识别的生物标志物。研究表明,以生物标志物测试为主导的治疗可以延长患者的生命。

“我们继续获得关于更常见基因组改变的宝贵知识,并确定了显著的生物标志物,其中一些是真正推动肿瘤生长的基因融合,”Meric-Bernstam 说。“随着我们使用 RNA 和蛋白质分析以及其他工具对肿瘤进行更深入的分析,我希望我们能够更好地了解每个肿瘤的生物学特性,从而进一步增加治疗选择的个性化。”

 

癌症生物标志物研究

许多临床试验正在生物标志物发现的不同领域进行。除了确定新目标并确定其重要性之外,新的研究还侧重于:

1、免疫疗法反应: 免疫疗法改变了癌症治疗,但并非所有患者都有相同的反应。研究人员正在确定可以预测免疫反应的生物标志物,以确定哪些患者从哪种类型的免疫疗法中受益。

2、液体活检:液体活检可以评估从肿瘤脱落的 DNA,称为循环肿瘤 DNA。一次简单的抽血可以确定常见的 DNA 变化,从而建立个性化的治疗选择;它还可以评估肿瘤是否有反应,并根据重复验血中发现的新基因改变检查肿瘤如何对特定疗法产生耐药性。

3、最小残留疾病:此类生物标志物可以通过治疗完成后进行的液体活检测试来测量,并且在检查和成像后没有可检测到的疾病。最小残留疾病通过血液检测在分子水平上测量残留疾病。它可用于确定哪些患者将从更积极的治疗中受益或可以免于这种积极的治疗。

4、药效学标志物:这些在治疗前和治疗期间使用活检来观察肿瘤内的动态分子变化,并确定药物是否以我们预期的方式发挥作用。


讨论

大多数肿瘤都具有需氧糖酵解代谢成分,并且糖酵解产生的乳酸在局部环境中具有免疫抑制作用,如慢性炎症、败血症和自身免疫性疾病等。

多平台多组学的技术应用仍是肿瘤免疫研究的主要方向。如何合理利用不同免疫治疗剂的组合以靶向多种免疫途径,并恢复免疫稳态以成功地对癌症产生适当的免疫反应需更多更全面的研究。

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