Abstract

Chronic stress has been shown to facilitate progression of epithelial ovarian cancer (EOC), however, the neuro-endocranial mechanism participating in this process still remains unclear. Here, we reported that chronic restraint stress (CRS) promoted the abdominal implantation metastasis of EOC cells and the expression of epithelial-mesenchymal transition-related markers in tumor-bearing mouse model, including TWIST, SLUG, SNAIL, and β-catenin. We observed that β-catenin co-expressed with SLUG and norepinephrine (NE) in tumor tissues obtained from nude mice. Further ex vivo experiments revealed that NE promoted migration and invasion of ovarian cancer cells and SLUG expression through upregulating expression and improving transcriptional function of β-catenin in vitro. A human phosphor-kinase array suggested that NE activated various kinases in ovarian cancer cells, and we further confirmed that AKT inhibitor reduced NE-mediated pro-metastatic impacts and activation of the β-catenin/SLUG axis. Furthermore, the expression levels of NE and β-catenin were examined in ovarian tumor tissues by using tumor tissue arrays. Results showed that the expression levels of both NE and β-catenin were associated with poor clinical stage of serous EOC. Moreover, we found that melatonin (MLT) effectively reduced the abdominal tumor burden of ovarian cancer induced by CRS, which was partially related to the inhibition of the NE/AKT/β-catenin/SLUG axis. Collectively, these findings suggest a novel mechanism for CRS-mediated ovarian cancer metastasis and MLT has a potential therapeutic efficacy against ovarian cancer.

本周为大家带来的文献为发表于Cell Death Dis. (IF:9.0)的” Melatonin suppresses chronic restraint stress-mediated metastasis of epithelial ovarian cancer via NE/AKT/β-catenin/SLUG axis”。本文使用了LabEx提供的抗体芯片检测服务。

 

本研究探讨了慢性束缚应激（CRS）如何通过神经内分泌机制促进上皮性卵巢癌（EOC）的转移，并考察了褪黑激素（MLT）对此过程的潜在治疗效果。研究发现，CRS促进了肿瘤细胞在小鼠模型中的腹膜种植转移和上皮-间充质转化（EMT）相关标记的表达，包括TWIST、SLUG、SNAIL和β-连环蛋白。实验观察到，β-连环蛋白与SLUG和去甲肾上腺素（NE）在裸鼠肿瘤组织中共表达。体外实验进一步揭示，NE通过上调β-连环蛋白的表达和转录功能来促进卵巢癌细胞的迁移和侵袭以及SLUG的表达。此外，研究人员发现MLT有效减轻了CRS诱导的卵巢癌腹腔肿瘤负担，这与抑制NE/AKT/β-catenin/SLUG轴部分相关。总之，这些发现揭示了CRS介导的卵巢癌转移的新机制，并表明MLT可能对卵巢癌具有治疗潜力。

 

LabEx提供的抗体芯片检测服务：

为了弄清NE是否通过磷酸激酶介导的β-catenin稳定化来调节β-catenin/SLUG轴和癌症运动，我们进行了人类磷酸激酶阵列研究，以发现NE如何影响SK-OV-3细胞中亲肿瘤激酶的表达谱。耐人寻味的是，NE可使该阵列中所有位点的表达上调50%以上（图a），其中包括β-catenin（位点c-9，10）。根据相对表达量对NE促进的前20个磷酸化位点和蛋白质进行了排序（图b）。其中，前5个增加的磷酸化残基如下：AKT-Ser473（2.1倍）、GSK-3α/β-Ser9/21（2.0倍）、p27-Thr198（1.9倍）、AKT-Thr308（1.9倍）、p70S6K-Thr389（1.8倍）和PRAS40-Thr246（1.8倍）。

  

NE对SK-OV-3卵巢癌细胞中各种激酶的磷酸化具有上调作用

 

重要发现：

• 慢性应激（CRS）会促进上皮性卵巢癌（EOC）的腹腔转移，并激活上皮-间质转化（EMT）相关分子。
• CRS诱导的去甲肾上腺素（NE）通过促进β-catenin的表达和核定位，并通过AKT磷酸化调节，从而增强卵巢癌细胞的迁移和侵袭。
• 临床相关性证实，浆液性 EOC 中 NE 和 β-catenin 水平升高与晚期临床分期有关。
• 褪黑素（MLT）通过抑制NE/AKT/β-catenin/SLUG轴，有效减轻了CRS诱导的卵巢癌模型中腹腔肿瘤的负担，显示了治疗潜力。
• 评估 CRS 影响的方法多种多样，包括心理量表和血清学指标，但最有效的方法仍未明确。
• CRS 期间释放的内源性 NE 可作为癌症患者的预后标志物，肿瘤内 NE 水平与肿瘤进展相关。
• NE可诱导包括AKT在内的多种激酶残基磷酸化，导致β-catenin稳定和癌细胞迁移。
• MLT通过靶向AKT/β-catenin轴抑制NE诱导的卵巢癌转移，这与在其他癌症中报道的抗癌效果一致。
• MLT 在卵巢癌临床前模型中显示出良好的前景，但还需要进一步的临床研究来评估其对患者的疗效。
• NE介导的AKT/β-catenin/SLUG轴激活强调了针对卵巢癌患者心理压力进行干预的必要性。