CD8+T细胞的耗竭是免疫治疗中的一大障碍;然而，相关机制在很大程度上仍属未知。在此研究中，我们发现前列腺癌细胞源性的外泌体能够通过转运白介素-8(IL-8)来抑制 CD8+T细胞的功能。与免疫细胞中检测到的低IL-8水平相比，前列腺癌细胞分泌了大量的IL-8，且进一步富集于外泌体中。前列腺癌细胞源性的外泌体进入 CD8+T细胞后，通过加剧细胞饥饿状态而耗竭了这些细胞。从机制上讲，外泌体中的IL-8会过度激活受体细胞中的 PPARa，从而通过下调 GLUT1和HK2 降低葡萄糖利用率，同时通过上调 CPT1A 和 ACOX1 促进脂肪酸代谢。PPARa 进一步激活解偶联蛋白1(UCP1)，从而促进脂肪酸的代谢以产生热量而非合成 ATP。因此，抑制 PPAR和 UCP1 可通过抵消外泌体 IL-8的作用来恢复CD8+T细胞的增殖。本研究揭示出，肿瘤外泌体激活IL-8-PPARa-UCP1轴通过干扰能量代谢过程，对肿瘤浸润的 CD8+T细胞造成损害。

关键词:CD8+T细胞;CP:癌症;CP:免疫学;PPARa;外泌体;糖脂代谢;白细胞介素-8;前列腺癌。

LabEx提供的Luminex检测服务

研究者使用人类细胞因子抗体阵列分析了肿瘤外泌体和CD8+ T细胞外泌体中的细胞因子谱。结果表明，炎症相关的细胞因子在肿瘤外泌体中富集，而免疫相关的细胞因子在CD8+ T细胞的外泌体中增加。值得注意的是，癌细胞分泌了大量的肿瘤细胞因子并在外泌体中积累，包括IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10。相比之下，这些细胞因子的水平在CD8+ T细胞的外泌体中较低。

分组：有无肿瘤外泌体。

重要发现

在本研究中，研究者发现前列腺癌（PCa）细胞来源的外泌体通过运输白介素-8（IL-8）来阻碍CD8+ T细胞的功能。与免疫细胞中检测到的低IL-8水平相比，PCa细胞分泌大量IL-8，并进一步在外泌体中积累。将PCa细胞来源的外泌体传递给CD8+ T细胞后，通过增强饥饿状态使这些细胞耗竭。机制上，外泌体中的IL-8在受体细胞中过度激活PPARα，从而通过下调GLUT1和HK2来减少葡萄糖利用，但通过上调CPT1A和ACOX1来增加脂肪酸代谢。PPARα进一步激活解偶联蛋白1（UCP1），导致脂肪酸代谢用于产热而非ATP合成。结果，抑制PPARα和UCP1通过抵消外泌体IL-8的作用来恢复CD8+ T细胞的增殖。研究者揭示了肿瘤外泌体激活的IL-8-PPARα-UCP1轴通过干扰能量代谢来损害肿瘤浸润的CD8+ T细胞。

本周为大家带来的文献为发表Cell Rep. (IF: 7.5)的” Prostate cancer cell-derived exosomal IL-8 fosters immune evasion by disturbing glucolipid metabolism of CD8+ T cell”。本文使用了LabEx提供的Luminex检测服务。

 

由于传统的放疗和化疗往往难以治疗恶性肿瘤，激发患者免疫系统对抗癌症的免疫治疗极大地改善了癌症治疗。然而，免疫抑制是宿主免疫监视中的一个主要问题，特别是肿瘤微环境（TME）主要通过耗竭免疫系统来维持免疫治疗抵抗力。作为免疫的主要力量，CD8+ T细胞对于维持抗肿瘤效能至关重要。然而，肿瘤浸润的CD8+ T细胞具有较低的杀伤功能。除了免疫检查点介导的免疫受损，越来越多的证据表明，代谢紊乱是TME中CD8+ T细胞功能障碍的一个关键因素。

 

CD8+ T细胞的耗竭是免疫治疗中的一个主要障碍，然而其相关机制尚不完全清楚。

 

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研究者使用人类细胞因子抗体阵列分析了肿瘤外泌体和CD8+ T细胞外泌体中的细胞因子谱。结果表明，炎症相关的细胞因子在肿瘤外泌体中富集，而免疫相关的细胞因子在CD8+ T细胞的外泌体中增加。值得注意的是，癌细胞分泌了大量的肿瘤细胞因子并在外泌体中积累，包括IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10。相比之下，这些细胞因子的水平在CD8+ T细胞的外泌体中较低。

 

 

重要发现

在本研究中，研究者发现前列腺癌（PCa）细胞来源的外泌体通过运输白介素-8（IL-8）来阻碍CD8+ T细胞的功能。与免疫细胞中检测到的低IL-8水平相比，PCa细胞分泌大量IL-8，并进一步在外泌体中积累。将PCa细胞来源的外泌体传递给CD8+ T细胞后，通过增强饥饿状态使这些细胞耗竭。机制上，外泌体中的IL-8在受体细胞中过度激活PPARα，从而通过下调GLUT1和HK2来减少葡萄糖利用，但通过上调CPT1A和ACOX1来增加脂肪酸代谢。PPARα进一步激活解偶联蛋白1（UCP1），导致脂肪酸代谢用于产热而非ATP合成。结果，抑制PPARα和UCP1通过抵消外泌体IL-8的作用来恢复CD8+ T细胞的增殖。研究者揭示了肿瘤外泌体激活的IL-8-PPARα-UCP1轴通过干扰能量代谢来损害肿瘤浸润的CD8+ T细胞。