Glypican-3（GPC3）在肝细胞癌（HCC）中高度表达，使其成为嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的理想靶点；然而，该疗法此前显示出的临床疗效有限，这可能归因于肿瘤微环境中转化生长因子-β（TGFβ）水平较高1-4。因此，我们构建了携带显性负性 TGFβ II 受体的 CAR T 细胞，该细胞在前临床研究中表现出增强的抗肿瘤活性⁵。本文报告了首项针对晚期、难治性肝细胞癌（HCC）患者评估 C-CAR031 安全性和有效性的首次人体试验（NCT05155189）的结果。36 名患者接受了四种剂量水平（每公斤 0.75 × 106 至 4.0 × 106 个细胞）的 CAR T 细胞输注。34名患者报告了细胞因子释放综合征，其中2例为3级。9 名患者出现了 3 级或更高级别的非血液学不良事件。32 名患者出现肿瘤缩小，靶病灶从基线到最佳肿瘤缩小率的中位数为 41.6%（范围：3.4-94.4%）。客观缓解率为 44.4%，中位缓解持续时间为 4.4 个月（95% 置信区间：2.9-7.4）。中位无进展生存期和总生存期分别为 4.2 个月（95% 置信区间：2.9-4.8）和 14.2 个月（95% 置信区间：10.1 至无法评估）。对肿瘤样本的高通量分析和功能验证表明，GPC3抗原缺失和TGFβ水平升高可能是导致C-CAR031耐药的原因。综合来看，这些结果表明，对于经多次前期治疗的晚期HCC患者，C-CAR031具有可控的安全性特征和令人鼓舞的抗肿瘤活性。

 

DSP 空间组学

1. 样本来源

20 例患者治疗前后配对 FFPE 肿瘤样本，共 35 张组织切片（基线 / 部分缓解 PR / 无应答 Non-PR 三组对照）。

 

2. 实验步骤

1）切片染色：H&E + 多重免疫荧光（PanCK 肿瘤标记、CD3 T 细胞、GPC3、TGFβ 等靶标蛋白）； 2）荧光成像分区：基于肿瘤 / 免疫细胞荧光划定ROI 感兴趣区域（肿瘤区、基质区）； 3）紫外光裂解：每个 ROI 原位释放偶联寡核苷酸标签； 4）收集建库：毛细管回收标签，qPCR / 二代测序定量 RNA 与蛋白信号； 5）批量差异分析：对比 PR/Non-PR 组肿瘤、基质细胞基因 / 蛋白表达差异。