一、肿瘤免疫微环境（TIME）的形成

在过去的几个世纪里，肿瘤的概念已经从一个异常增殖细胞的简单聚集演变成一个高度组织的“器官”。构成肿瘤的各种成分被称为肿瘤微环境，在肿瘤发生发展过程中，包括但不限于巨噬细胞、DC、中性粒细胞、B细胞、T细胞、CAF等多种细胞被招募到肿瘤细胞周围的微环境中，与ECM等元素共同构成TIME。

reference：

Tang, T., Huang, X., Zhang, G. et al. Sig Transduct Target Ther 6, 72 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-020-00449-4

二、肿瘤免疫微环境的分类

TIME可根据细胞毒性T淋巴细胞(CTL)浸润程度分为三种类型：

Nat Med . 2018 May;24(5):541-550. doi: 10.1038/s41591-018-0014-x. Epub 2018 Apr 23.

Cold tumor：I-E TIMEs 免疫细胞数量丰富，但细胞毒性T淋巴细胞（CTL）无法有效进入肿瘤核心区域，主要集中在肿瘤边缘或被困于纤维化巢状结构中

Hot tumor：I-I TIMEs的肿瘤内部大量浸润活跃的CTL，且伴有免疫抑制性分子（PD-L1）高表达，表明它们曾经被激活但已进入“疲劳”状态，肿瘤细胞通过PD-L1抑制T细胞功能

Good prognosis：TLS-TIMEs具有明显的三级淋巴结构（TLS），这些结构功能类似于淋巴结，包含丰富的免疫细胞群体。TLS的存在通常与良好预后相关，反映了局部免疫活化和抗肿瘤反应的潜力。

Fu T, Dai L J, Wu S Y, et al. Journal of hematology & oncology, 2021, 14(1): 1-25. doi.org/10.1186/s13045-021-01103-4

细胞呼吸是细胞代谢和生存的基础，氧气在细胞呼吸过程中具有长期不可替代的作用。氧梯度是距离血管长远的理想标志，并与其他胞外非特异性物质通过代谢直接或间接地密切相关。此外，氧合的改变及其后续结果被深入纳入肿瘤的生物转化，如血管生成、进展和坏死。肿瘤细胞的快速增殖超过了氧气和营养供应，随后导致血管生成。新生血管的特征是血管壁结构异常，分布不平衡，功能不成熟，导致供氧不足和不平衡。

四、免疫抑制肿瘤微环境的特征

Tang, T., Huang, X., Zhang, G. et al. Sig Transduct Target Ther 6, 72 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-020-00449-4

除了ICPs， TIME在很大程度上决定了癌症免疫治疗的疗效。免疫抑制肿瘤微环境的几个特征及其对当前癌症免疫治疗的影响可以总结如下：

1. 机体的异质性（TIME中细胞浸润不同，ICB响应不同）

2. 肿瘤抗原的缺乏（减少最具免疫原性抗原的表达）

3. 抗原提呈细胞的缺陷（抑制DC渗透，因子如IL6负调控）

4. T细胞浸润的损（T细胞的转运可能受到肿瘤区新生血管灌注和氧水平异质性的影响，CAFs使基质浓度变硬抑制T细胞浸润）

5. 免疫抑制信号通路的激活（FAK, Hedgehog signaling 可引起T细胞功能紊乱）

6. 免疫抑制代谢的增强（乳酸引起T cell功能紊乱）

五、TIME中各细胞群在癌症进展中发挥不同作用

Sadeghi Rad H, Monkman J, Warkiani M E, et al. Medicinal Research Reviews, 2021, 41(3): 1474-1498. DOI: 10.1002/med.21765

1. DC通过分泌IL‐12支持T细胞效应功能和分化信号。

2. CAF分泌TGF‐β可抑制CD8+ T细胞浸润。

3. 在TME内，TAM主要由M2巨噬细胞组成，这是致瘤性的。TAM (M2)通过分泌VEGF促进血管生成。

4. CD4+ T细胞可分别通过分化为Th1和Treg发挥免疫激活或免疫抑制作用。Th1释放如IFN‐γ诱导CD8+ T；而Treg释放IL‐10和TGF‐β抑制CD8+ T功能的发挥免疫抑制活性。

5. 髓源性抑制细胞(MDSC)通过增加前列腺素E2 (PGE2)和精氨酸酶(ARG)的水平来抑制CD8+ T反应。

6. 肥大细胞可以通过分泌某些蛋白酶(如基质金属蛋白酶2 (MMP‐2)和MMP‐9)以及从ECM释放VEGF和成纤维细胞生长因子(bFGF)来促进血管生成发展，从而促进肿瘤进展。

7. 中性粒细胞也能够通过分泌VEGF和MMPs促进血管生成。

8. NK细胞可以通过分泌促炎细胞因子，包括IFN - γ、肿瘤坏死因子- α (TNF - α)和粒细胞/单核细胞集落刺激因子(GM - CSF)，诱导先天和适应性免疫反应。

肿瘤免疫微环境（TIME）

肿瘤免疫微环境（TIME）作为肿瘤发生发展的关键调控者，理解其构成与特征，是迈入这一研究领域的第一步。那么，研究者是如何深入探索TIME的？又有哪些经典研究思路值得借鉴？我们将在下一期中，通过两篇代表性文献，带你走进真实的科研现场，一探究竟。

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