近年来，测序技术迭代升级与生信算法持续突破，推动多组学联合分析成为 CNS 等顶刊 “常客” 。不同于单组学仅聚焦单一分子层面，多组学联合分析贯通基因组、转录组、蛋白组、代谢组及表观基因组，构建 “多维度 - 全视角” 生物过程解析体系，精准锚定生物分子与功能关联，高效弥合基因型 - 表型研究缺口 。凭借深度剖析优势，该技术已深度嵌入疾病生物学研究：从生物标志物开发、疾病表型精准定义，到毒力因子表征、可成药靶点挖掘，为个性化医学研究提供全链条支撑 。
表观基因组学聚焦基因组维度，解析 DNA 及关联蛋白的可逆化学修饰（如 DNA 甲基化、组蛋白乙酰化 ）。这些修饰不仅调控染色体的结构、完整性与组装，还影响 DNA 对调控元件的可及性，以及染色质与功能性核复合物的互作。ChIP-seq、ATAC-seq、WGBS 等，是该领域常用研究手段。
接下来，围绕表观基因组学多组学联合分析的典型图表，拆解其在高分论文里的 “角色担当” 。
文章一：急性 T 淋巴细胞性白血病的三维染色质图谱
文章名称：Three-dimensional chromatin landscapes in T cell acute lymphoblastic leukemia
发表期刊：Nature Genetics
核心发现：三维染色质结构的异常重构是急性 T 淋巴细胞性白血病（T-ALL）的关键致病机制。研究团队对比 T-ALL 原代样本、细胞系与健康 T 细胞的染色质结构，发现两类显著改变：
- TAD 边界完整性破坏：拓扑联合结构域（TADs）边界的反复异常，直接影响染色质互作的区域划分；
- TAD 内互作重塑：增强子 - 启动子的特异性互作模式改变，导致基因表达失衡，尤其靶向致癌的 NOTCH1 信号通路。
通过整合 in situ Hi-C、RNA-seq 及 CTCF ChIP-seq 数据，研究进一步揭示：T-ALL 中 CTCF 介导的绝缘子缺失会引发 TAD “融合”，使 MYC 启动子与远端超级增强子形成异常直接互作，驱动癌基因激活。更重要的是，小分子抑制剂可靶向逆转这类 3D 染色质异常互作，为 T-ALL 的精准治疗提供了全新干预思路。
该研究首次系统阐明 3D 染色质结构在白血病中的动态调控机制，为解析癌基因表达失控的空间调控规律提供了范式。
图 1 ：MYC 基因座的 TAD 融合与 CTCF 变化关联文章二：油菜三维结构
文章名称：Biased gene retention during diploidization in Brassica linked to three dimensional genome organization
发表期刊：Nature Plants
核心发现：研究团队整合 Hi-C、组蛋白修饰、DNA 甲基化及基因表达数据，构建了芸薹属植物（B. rapa 与 B. oleracea）的高分辨率染色质互作图谱，揭示了三维基因组结构与二倍体化过程中基因偏向保留的关联。
两者的染色质结构呈现 “保守与差异并存” 特征：A/B compartment、TAD 等大尺度结构在物种间高度保守，但 KNOT 这一特定核结构存在显著差异。进一步分析发现，亚基因组中保留的基因相互作用强度更高，且成对或三联体重复片段在两物种中更易共定位，表明重复基因的空间限制与其在二倍体化中的偏向保留密切相关。此外，共定位旁系同源物的表观遗传修饰及 GO 条目具有高度保守性，提示其核内 3D 定位受功能限制调控。
该研究首次阐明芸薹属基因组空间结构对基因保留的影响，为解析植物基因组进化的三维调控机制提供了重要依据。
图2 KNOTs相关分析
图3 特定TAD边界附近的多组学特征
文章三：CTCF 对于免疫细胞转分化可有可无但会促进急性炎症反应
文章名称：CTCF is dispensable for immune cell transdifferentiation but facilitates an acute inflammatory response
发表期刊：Nature Genetics
核心发现：CTCF 作为基因组三维结构的关键调控因子，其功能在免疫细胞命运转换与炎症响应中呈现差异化作用。研究团队以 B 细胞白血病细胞系（BLaER）为模型，通过诱导 CEBPA 表达实现向功能性巨噬细胞（iMacs）的转分化，并结合 in situ Hi-C、ChIP-seq（组蛋白修饰）、ATAC-seq 及 RNA-seq 等技术，系统解析 CTCF 缺失的影响。
结果显示，CTCF 缺失虽显著扰乱 TAD 结构，但不阻碍 B 细胞向巨噬细胞的转分化进程；然而，在内毒素刺激下，CTCF 缺失会明显削弱诱导巨噬细胞中炎症基因的全局上调。这一发现揭示：功能性细胞命运转换对 CTCF 依赖的基因组拓扑结构无严格要求，但该拓扑结构是细胞快速高效响应外界刺激的重要保障。
该研究为理解基因组三维结构与细胞功能动态调控的关系提供了全新视角，尤其阐明了 CTCF 在免疫应答中的非必需却增效的独特角色。
图 4：基于 Hi-C 相关矩阵的 PCA 分析中，“PC1 值” 将基因组分割为 A 和 B compartment，多数基因组保持稳定，约 14％的区域显示转录变化与 compartment 改变有关。
图 5：转分化过程中，DDX54 基因座的 TAD 边界发生动态重排，iMac 中出现新边界，而 CTCF 结合位点未发生变化。 上述三篇高分文章的共同亮点，在于通过多组学数据的深度联合分析，构建了逻辑闭环的生物学故事 —— 从三维染色质结构解析到基因调控机制阐释，多维度数据的整合让科学发现更具说服力。
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