一、空间转录组技术：解析组织微环境的革命性工具
在现代生命科学研究中，组织微环境的精准解析对理解器官发育、稳态维持及疾病发生机制具有重要意义。传统的转录组学技术难以捕捉基因表达的空间位置信息，而空间转录组可视化技术的出现填补了这一空白。其中，GeoMx® Digital Spatial Profiler（DSP）空间多组学平台作为空间转录组领域的领先技术，结合了组织影像分析与原位定量技术，能够在保留全局组织结构的基础上，实现对复杂组织中特定细胞亚群或结构的精准分析。该技术可同步获取高分辨率空间信息与高靶标蛋白（约 570 种）、全转录组（约 20000 个基因）的原位表达谱，支持在同一张组织切片上同时检测蛋白质和 RNA 的空间表达模式，为深入探究组织微环境的分子特征提供了强大工具。
二、胸腺生物学研究的核心问题与技术需求
胸腺作为培育 T 细胞的关键淋巴器官，其复杂的上皮三维结构是 T 细胞分化成熟的基础。胸腺在出生后随年龄增长逐渐萎缩，这一过程与适应性免疫功能衰退密切相关。近年来研究表明，胸腺萎缩具有可逆性，若能阐明其分子机制，有望为恢复衰老或受损免疫系统功能提供新策略。上皮干细胞作为组织更新与再生的驱动力量，在胸腺稳态维持中发挥核心作用，但人类胸腺中是否存在具有自我更新潜能的上皮干细胞一直是领域内的关键争议点。
胸腺基质由胸腺上皮细胞（TECs）、肌样细胞、内皮细胞及免疫细胞等多种成分构成，皮质与髓质区域的微环境差异调控着 T 细胞的分化命运。传统研究手段难以在保留空间位置的前提下解析不同区域的分子特征，导致胸腺干细胞的鉴定及其微环境调控机制长期缺乏明确结论。空间转录组可视化技术的应用，为解决这一难题提供了技术支撑，使研究人员能够在组织原位层面关联基因表达与组织结构功能。
三、空间转录组可视化技术助力胸腺多能上皮干细胞的发现
2023 年 8 月发表于《Developmental Cell》的一项研究，首次在人类儿童胸腺中鉴定出具有自我更新潜能的多能胸腺上皮干细胞，而 GeoMx® DSP 空间全转录组技术在这一突破性发现中发挥了关键作用。研究团队首先通过体外培养实验观察到，胸腺中存在一类具有长期克隆扩增能力和自组织特性的细胞群体，随后结合单细胞测序数据，利用 GeoMx® DSP 技术对人类儿童胸腺组织切片进行空间转录组分析。
该技术通过精准选取胸腺组织中的特定区域（如囊下区、血管周围区等）进行原位转录组 profiling，成功锁定了高表达 TP63 转录因子（尤其是 DNTP63a 异构体）的细胞群体。这类细胞在转录组特征上与表皮 “全克隆” 干细胞存在相似性，且在体外实验中表现出显著的自我更新能力和多向分化潜能，能够生成皮质胸腺上皮细胞（cTECs）和髓质胸腺上皮细胞（mTECs）等多种胸腺上皮细胞类型，证实了多能胸腺上皮干细胞的存在。
四、空间转录组技术解析胸腺干细胞的组织微环境特征
组织微环境对干细胞干性的维持至关重要，而空间转录组可视化技术为解析胸腺干细胞的微环境特征提供了独特视角。研究团队利用 GeoMx® DSP 技术对胸腺皮质和髓质区域进行了系统的空间转录组分析，发现囊下区和血管周围区是多能胸腺上皮干细胞的主要栖息场所，构成了其特化的组织微环境。
在囊下微环境中，空间转录组数据显示存在丰富的细胞外基质成分（如胶原蛋白家族成员）和特定的信号分子（如 Wnt 家族蛋白、Notch 配体），这些分子通过旁分泌作用调控干细胞的自我更新。血管周围区则富集了内皮细胞来源的细胞因子（如 VEGF、Ang-1）和免疫调节分子，形成了支持干细胞存活与分化的免疫豁免微环境。通过对比皮质和髓质微环境的转录组差异，研究进一步揭示了不同区域特异性信号通路（如皮质区的 TGF-β 信号、髓质区的 AIRE 调控网络）对干细胞分化方向的调控作用。
五、空间转录组技术在胸腺再生研究中的价值拓展
胸腺萎缩导致的免疫功能衰退是老龄化及多种疾病的重要特征，而胸腺干细胞的发现为胸腺再生研究提供了新靶点。GeoMx® DSP 技术不仅助力了干细胞的鉴定，更在解析胸腺再生的分子机制中发挥关键作用。通过对不同年龄阶段胸腺组织的空间转录组比较分析，研究发现随年龄增长，囊下区干细胞微环境中的关键信号分子表达显著下调，伴随干细胞数量减少和功能衰退，这为理解胸腺萎缩的分子基础提供了直接证据。
此外，空间转录组数据显示胸腺干细胞在体外培养过程中仍能保持其特征性转录组谱和多向分化潜能，其自组织能力与体内微环境中的关键调控因子密切相关。这些发现为通过调控微环境信号来激活内源性干细胞、促进胸腺再生提供了理论依据，也为开发增强适应性免疫功能的治疗策略奠定了基础。
六、空间转录组可视化技术的广泛应用前景
GeoMx® DSP 空间转录组技术在胸腺研究中的成功应用，彰显了空间转录组可视化技术在生命科学领域的广泛应用价值。该技术兼容 FFPE、新鲜冻存等多种组织样本类型，已在肿瘤学、神经科学、免疫疾病等领域展现出强大的分析能力。与单细胞测序技术相比，空间转录组技术能够保留组织的空间结构信息，更精准地揭示细胞间的相互作用及微环境的调控网络。
随着技术的不断发展，结合更高分辨率的 CosMx™ SMI 单细胞空间成像技术，空间转录组分析已从组织区域水平迈向单细胞及亚细胞水平，能够解析单个干细胞与其周围支持细胞的精准分子对话。这种多尺度的空间分析能力，将推动对器官发育、稳态维持及疾病发生机制的深入理解，为再生医学、精准医疗等领域的突破提供有力支撑。
七、结语：空间转录组技术推动组织微环境研究进入精准时代
空间转录组可视化技术的出现，彻底改变了传统组织生物学研究的范式。在胸腺干细胞及微环境研究中，GeoMx® DSP 技术通过整合空间位置信息与转录组数据，不仅实现了多能胸腺上皮干细胞的精准鉴定，更系统揭示了其组织微环境的分子特征，为胸腺生物学研究带来了突破性进展。这些发现不仅加深了对胸腺免疫功能的理解，更为胸腺再生治疗及免疫相关疾病的干预提供了新方向。未来，随着空间转录组技术的不断革新，其在解析复杂组织微环境、发现疾病标志物及开发靶向治疗策略等方面的应用将更加广泛，推动生命科学研究进入空间精准解析的新时代。
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