肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其发生发展与多种信号通路的异常激活或抑制密切相关。深入解析这些信号通路的分子机制，对肺癌的早期诊断、分子分型及靶向治疗具有重要意义。本文综述了与肺癌相关的关键信号通路，包括分子组成、调控机制及异常改变，为基础研究和临床治疗提供理论依据。
受体酪氨酸激酶家族相关信号通路
表皮生长因子受体（EGFR）信号通路
EGFR 属于受体酪氨酸激酶（RTK）家族，由原癌基因 c-erbB1 编码，为跨膜糖蛋白，含胞外配体结合域、跨膜疏水区和胞内酪氨酸激酶活性域。生理状态下，EGFR 与 EGF 等配体结合后发生同源或异源二聚化，引发胞内酪氨酸激酶自磷酸化，激活下游通路。
其下游信号网络主要包括：Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK 通路调控细胞增殖基因转录；PI3K/PDK1/Akt 通路主导细胞存活和抗凋亡；PLC-γ 通路参与钙离子动员；JAK/STAT 通路介导信号转导。
在肺癌中，EGFR 常因基因扩增、突变及过表达异常激活。外显子 19 缺失和 L858R 点突变与非小细胞肺癌对 EGFR 抑制剂的敏感性相关。EGFR 关键分子检测成为个体化治疗依据，吉非替尼、厄洛替尼等靶向药物临床成效显著。
人类表皮生长因子受体 2（HER2）信号通路
HER2 是 EGFR/HER 家族成员，为跨膜酪氨酸激酶糖蛋白，无特异性配体，激活依赖与其他 HER 成员形成异源二聚体。
HER2 信号转导主要通过 MAPK 途径（经 Ras、Raf、MEK 级联激活调节增殖转录因子）和 PI3K/AKT 途径（调控细胞存活、代谢及抗凋亡），关键标志物包括 AKT、BRAF、KRAS、PI3K 和 PTEN 等。
肺癌中 HER2 异常表现为扩增、过表达及外显子 20 插入突变（非小细胞肺癌占 1%-2%），与疾病进展及预后相关。曲妥珠单抗、阿法替尼等靶向药物为患者提供新选择。
其他 RTK 家族通路
FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT3）属 III 型 RTK，激活后主要激活 RAS-MAPK 信号轴，还可激活 PI3K-AKT 和 STAT5 途径。虽肺癌中 FLT3 突变率低，但通路异常可能通过促血管生成和增殖参与进展，血液肿瘤抑制剂为肺癌应用提供基础。
血小板衍生生长因子受体（PDGFR）含 α 和 β 亚型，与配体结合后激活 RAS-MAPK（促增殖）和 PI3K-AKT（调控存活代谢）通路。肺癌中其异常通过扩增、突变等实现，PDGFRα 过表达与恶性进展相关，伊马替尼等药物有一定抗肿瘤效果。
肿瘤增殖与存活相关信号通路
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号通路
FGFR 家族含 FGFR1-4，与 FGF 结合后激活 JAK/STAT、PLCγ、PI3K-AKT 和 MAPK 等通路，关键因子包括 AKT、BRAF、KRAS、PIK3CA 等，在肿瘤生长和血管发生中调控细胞趋化、分化和分裂。
肺癌中 FGFR1 扩增多见于鳞癌，FGFR3 突变和 FGFR2 融合也有报道。厄达替尼等靶向药物在基因异常患者中显活性。
肝细胞生长因子 / MET（HGF/MET）信号通路
MET 是 HGF 高亲和力受体，分布于上皮或内皮细胞，在胚胎发育、组织修复及肿瘤迁移侵袭中起关键作用。HGF 结合后激活 Ras/Raf/MEK/ERK（促增殖）、PI3K/PDK1/Akt（增强存活）等通路，协同增强肿瘤侵袭转移能力。
肺癌中 MET 异常通过扩增、突变或过表达激活，外显子 14 跳跃突变在非小细胞肺癌占 3%-4%。克唑替尼、卡博替尼等在 MET 异常患者中显临床活性。
肿瘤抑制相关信号通路
p53 信号通路
p53 是重要肿瘤抑制蛋白，正常状态下经 MDM2 介导泛素化降解维持低表达。细胞受应激刺激时，p53 经修饰稳定，通过诱导细胞周期阻滞、启动 DNA 修复或激活促凋亡基因发挥作用。
肺癌中 TP53 突变率超 50%，功能失活促进肿瘤发生，部分突变体获新致癌功能。靶向策略包括恢复构象、靶向相互作用及合成致死等。
Wnt/β-catenin 信号通路
Wnt 通路分经典 β-catenin 依赖型和非经典型。经典通路中 Wnt 配体结合受体使 β-catenin 稳定并转位入核调控靶基因。
肺癌中通路因 APC、AXIN2 或 β-catenin 突变及配体 / 受体异常表达激活，促进干细胞维持、EMT 和耐药性。靶向策略含抑制配体分泌、阻断受体作用及干扰 β-catenin 稳定性等。
免疫与炎症相关信号通路
JAK-STAT 信号通路
该通路是细胞因子信号转导主要途径，细胞因子与受体结合后激活 JAK 激酶，磷酸化 STAT 蛋白形成二聚体入核调控靶基因，参与细胞生长、增殖等过程。
肺癌中 STAT3 持续激活常见，促进肿瘤增殖、存活等。靶向抑制剂进入临床试验阶段。
核因子 κB（NF-κB）信号通路
NF-κB 家族为多效性转录因子，静息时与 IκB 结合滞于胞质，受刺激后 IκB 降解，NF-κB 入核调控基因表达，参与免疫、炎症及细胞存活增殖。
肺癌中 NF-κB 持续性激活通过上游信号激活、IKK 突变等机制，促进肿瘤存活、炎症微环境形成。靶向面临免疫副作用挑战。
代谢相关信号通路
转化生长因子 β（TGF-β）信号通路
TGF-β 超家族在细胞增殖、分化等过程中起重要作用。配体结合受体后激活 SMAD 通路及非 SMAD 途径（如 MAPK、PI3K-AKT）。
肺癌中 TGF-β 通路呈双重作用：早期抑癌，晚期促癌。通过突变或表达改变异常，靶向策略有配体陷阱、受体抑制剂等。
胰岛素 / IGF 信号通路
该通路调节葡萄糖代谢和能量平衡，受体结合配体后激活 PI3K-AKT（调控代谢存活）和 RAS-MAPK（促增殖）通路，还通过 mTORC1 调控蛋白合成。
肺癌中通路过度激活与受体过表达、IRS 异常等相关，高胰岛素血症和 IGF-1 升高与肺癌风险及预后相关。靶向需关注代谢副作用。
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