基因芯片作为高通量分子检测技术，通过在固体载体上固定大量寡核苷酸探针，利用核酸杂交原理实现对目标基因的快速检测与分析。其高通量、快速高效、低成本的优势，在生命科学领域应用广泛，尤其为传染病流行病学研究提供了全新技术手段。本文从基本原理、应用场景、现存问题及发展前景等方面，系统介绍该技术在传染病流行病学中的应用价值。
一、基因芯片技术的基本原理
基因芯片概念由 Fodor 等人于 1991 年提出，随着分子生物学发展和人类基因组计划推进日趋成熟。其核心原理基于核酸碱基互补配对原则，将大量已知序列的寡核苷酸探针或 cDNA 片段有序固定在玻璃片、硅片等载体表面形成分子阵列，与标记的待测样品核酸杂交后，通过检测信号强度和分布实现基因定性与定量分析。
基因芯片主要类型包括寡核苷酸芯片、cDNA 芯片、肽芯片及芯片实验室，其中前两者在分子流行病学中应用最广。技术流程包含四个核心步骤：一是设计合成特异性寡核苷酸探针，保证检测准确性；二是载体经硅烷化、氨化等修饰后固定探针；三是通过逆转录将 mRNA 转化为 cDNA，并用荧光素或同位素标记；四是控制杂交条件确保特异性，通过荧光显微镜、激光扫描仪等设备检测信号并分析。
该技术能同时检测数千至数万个基因的表达情况，可全面捕捉基因表达谱变化，广泛应用于未知 DNA 检测、基因序列分析、表达谱差异分析、突变检测及基因诊断等领域，为解析生物分子调控网络提供有力支撑。
二、在传染病流行病学中的应用
基因芯片在真核生物研究较成熟，在原核生物及传染病流行病学研究中虽处于发展阶段，但应用前景广阔，主要体现在三方面：
（一）菌株地理流行病学分析
传统病原地理流行病学研究一次仅能分析少数基因，易遗漏关键信息影响准确性。基因芯片的高通量检测能力解决了这一问题。在卡介苗菌株分析中，研究人员利用人型结核杆菌 H37Rv 的 3902 个开放阅读框构建芯片，检测不同国家卡介苗菌株，发现 16 个特异性缺失区域（长度 1903-12733bp），清晰揭示菌株传代中的基因变异规律，为疫苗评价和改进提供重要依据，彰显其在菌株遗传多样性研究中的优势。
（二）分子流行病学与病因学研究
传统方法难以快速分析大样本、多地区病原体分子特征，制约传染病爆发机制研究。基因芯片与流行病学结合提供了有效解决方案。葡萄球菌基因组进化研究中，芯片分析发现约 22% 基因具有可变性，其水平转移在菌株进化中起关键作用，尤其甲氧苯青霉素耐药基因的多次转移，揭示耐药菌株多起源特性，解释了中毒性休克综合征流行机制。在环境流行病学中，cDNA 芯片对砷暴露人群的基因表达谱分析，发现基因表达变化在砷中毒性肝病及肝癌发生中的决定性作用，为环境相关疾病病因探索开辟新路径。
（三）传染病快速诊断与鉴别诊断
性传播疾病、结核病复燃及新发传染病出现，对防控提出挑战。传统诊断需数天时间，难以满足疫情快速响应需求。基因芯片凭借快速检测能力展现巨大潜力，研究人员将沙门菌、志贺菌及埃希菌的毒力基因作为探针构建诊断芯片，实现三类致病菌快速鉴别；HIV、结核杆菌等检测芯片也初步研发成功。这类芯片操作简便、结果可靠、易携带储存，无需高度专业技能，便于基层防疫部门推广，为传染病早期发现和控制提供保障。
三、应用中的问题与挑战
基因芯片技术虽取得进展，但应用中仍面临诸多挑战。杂交特异性方面，探针错配产生的背景信号，使假阳性与低拷贝样品弱阳性的区分成为诊断芯片主要难题，虽诊断芯片探针密度低减轻了影响，但疫情相关诊断需高度可靠。
技术成本限制普及应用，探针制备和样品标记耗时费力。原核生物病原体 mRNA 缺乏 polyA 尾巴，无法用真核生物纯化方法，需设计特异性引物合成 cDNA，增加实验难度和成本。如大肠埃希菌需 4290 个特异性探针，资源投入大，阻碍技术推广。
样品处理与数据解读存在挑战。传染病样品来源复杂含干扰物质，基层应用需简单高效的预处理方法降低干扰。数据分析上，海量数据需专业生物信息学处理，原核生物 mRNA 多顺反子特性使 cDNA 可能代表多个基因，增加判读复杂性；基因表达连锁反应可能掩盖关键调控基因，需结合基因组学、蛋白质组学等多学科解决。
四、发展前景
自基因芯片概念提出以来，相关研究快速发展，技术向快速化、高质量、高准确性方向迈进。虽存在技术难题，但其在传染病流行病学领域前景广阔。未来，技术完善后将在传染病快速诊断中发挥核心作用，实现疫情爆发 24 小时内病因确认，为防控提供关键数据。
在分子流行病学研究中，将助力病因不明传染病机制探索，揭示历史疫情分子关联，为流行规律研究提供新视角。随着成本降低和准确性提高，有望在慢性传染病、肿瘤等疾病早期筛查和普查中广泛应用，提升防控精准性和效率。生物工程、材料科学和信息科学的交叉融合，将推动基因芯片技术优化升级，成为传染病流行病学研究和公共卫生实践的核心工具，保障人类健康。
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