一、药物筛选的重要性与发展
药物筛选是现代药物开发核心环节，通过规范化实验从大量化合物中筛选对特定靶点具高活性的化合物，本质是药理活性实验。随技术发展从验证性实验演变为筛选性实验，需横向比较化合物活性，故实验方案具标准化和定量化特点。
组合化学和计算化学发展使大规模合成化合物成为可能，药物筛选成为发现先导化合物主要途径。当前主要方法有动物模型、高通量筛选和虚拟筛选。动物模型成本高、效率低；高通量筛选虽自动化且快速，但样品量受限，阳性率低于万分之一，成本高昂。而虚拟筛选阳性率达 5%-20%，与实验筛选结合优势互补，成为高效的先导化合物发现方法。
二、药物虚拟筛选技术概述
（一）定义与目的
虚拟筛选（Virtual Screening, VS）基于药物设计理论，借助计算机技术和计算化学软件，从大量化合物中挑选苗头化合物进行生物活性测试，目的是从数十至数百万个分子中筛选新先导化合物，缩小实验范围，提高研发效率。
（二）涉及因素
虚拟筛选需考量药物分子多种属性：类药性五原则（Lipinski’s rule of five）提供成药性参考，包括分子量、氢键供体与受体数量、脂水分配系数等指标；需识别泛筛选干扰化合物（PAINS）排除假阳性；毒药物动力学（ADME）性质，即吸收、分布、代谢及排泄，是评估体内有效性和安全性的关键。
（三）分子对接技术
分子对接技术是虚拟筛选重要分支，可预测小分子与受体结合能力。通过算法将药物数据库小分子对接到受体活性位点，依打分函数排序完成筛选。常用 Autodock Vina 实现靶向筛选，可选择刚性或柔性对接。刚性对接计算快适用于初筛；柔性对接模拟更准确但计算量大。打分函数从多角度量化分子间作用，为筛选高亲和力小分子提供依据。
三、药物虚拟筛选的类型
（一）基于受体的虚拟筛选
以受体三维结构为基础，已知晶体结构靶点可从 RCSB PDB 数据库下载，未知结构靶点采用同源模建技术构建。获得受体结构后，通过分子对接等策略将小分子与受体活性位点对接，筛选精准度高，但对受体结构准确性要求高。
（二）基于配体的虚拟筛选
依据小分子化学结构相似性，假设相似结构分子可能具相似生物活性。以已知活性配体为模板，在数据库中搜索结构相似化合物，常用分子指纹相似性搜索、药效团模型搜索等方法。无需受体结构信息，在受体结构未知时优势明显，但可能错过全新结构潜在活性化合物。
四、药物虚拟筛选的流程
（一）小分子数据库准备
依赖 ZINC、ChEMBL 等主流数据库，筛选前需预处理，包括去除重复化合物、标准化结构、添加属性信息等，确保数据质量和一致性。
（二）蛋白结构准备
已知晶体结构靶点获取后需优化预处理，去除杂质、修复缺陷等；未知结构靶点通过同源模建获取，经序列比对后用软件构建模型并优化。
（三）多种策略迭代筛选
采用药效团、分子对接、QSAR 等策略。药效团模型基于已知活性化合物结构特征筛选；分子对接评估结合能力；QSAR 通过模型预测活性。多策略迭代筛选可缩小候选范围，提高准确性。
（四）ADMET 性质评估
初筛后需评估化合物 ADMET 性质，通过专业软件预测吸收、分布、代谢、排泄及毒性等，早期筛除性质不佳化合物，避免研发失败，节省成本。
五、药物虚拟筛选技术的优势与应用前景
（一）优势
虚拟筛选优势显著：高效性可短时间完成海量筛选，缩短研发周期；成本低于传统实验筛选，节省各类成本；能突破实验限制，筛选难合成化合物，拓展研发空间；与实验筛选结合可提高成功率，减少盲目性。
（二）应用前景
在药物研发高成本、低成功率挑战下，虚拟筛选前景广阔。创新药研发中可快速发现全新结构先导化合物；老药新用方面能重新评估药物潜在活性，发现新治疗适应症。随计算机、计算化学和人工智能技术发展，虚拟筛选将不断完善，在药物研发中应用更广泛，为人类健康提供更多有效药物。
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