Wnt/β-catenin 信号通路是进化上高度保守的信号转导系统，通过精确调控细胞增殖、分化、迁移及极性建立等生物学过程，在胚胎发育、组织稳态维持及疾病发生中发挥核心作用。该通路的异常激活或抑制与多种人类疾病密切相关，包括肿瘤、骨骼发育异常及神经退行性疾病等。本文系统阐述 Wnt/β-catenin 信号通路在静息状态与激活状态下的分子机制，及其在生理与病理过程中的调控规律。
一、静息状态（OFF-State）的分子调控机制
在无 Wnt 配体刺激时，通路处于沉默状态，其核心特征是细胞质中 β-catenin 的持续降解，以维持细胞内该蛋白的低水平稳态。这一过程由多蛋白组成的 "降解复合物" 精密调控，同时伴随下游靶基因的转录抑制。
（一）β-catenin 的降解机制
细胞质中的 β-catenin 主要通过两种方式发挥作用：其一，与细胞膜上的 E - 钙粘蛋白（E-cadherin）结合，参与细胞间黏附连接的形成，维持上皮组织的完整性；其二，游离于细胞质中，成为降解复合物的作用靶点。降解复合物由轴蛋白（Axin）、腺瘤性息肉病 coli 蛋白（APC）、糖原合成酶激酶 3（GSK-3α/β）及酪蛋白激酶 1（CK1α/ε）等分子构成，其中 Axin 作为核心支架，通过与 APC 的 N 端结构域结合形成稳定复合物，同时招募 GSK-3 和 CK1。
降解过程遵循磷酸化 - 泛素化 - 蛋白酶体降解的级联反应：首先，CK1 在 β-catenin 的 Ser45 位点进行初始磷酸化，为 GSK-3 的进一步修饰创造条件；随后，GSK-3 依次磷酸化 β-catenin 的 Thr41、Ser37 和 Ser33 位点，形成磷酸化基序；磷酸化的 β-catenin 被 β- 转导重复包含蛋白（β-TrCP）识别并泛素化，最终通过 26S 蛋白酶体降解。这一高效的降解机制确保静息状态下细胞质中 β-catenin 浓度维持在纳摩尔水平，无法进入细胞核启动靶基因转录。
（二）靶基因的转录抑制
静息状态下，Wnt 靶基因的沉默不仅源于 β-catenin 的缺失，还依赖转录抑制复合体的主动调控。细胞核内，T 细胞因子 / 淋巴增强因子（TCF/LEF）家族转录因子（如 TCF4、LEF1）通过 HMG 结构域结合靶基因启动子区的保守序列，但此时 TCF/LEF 与 Groucho 家族共抑制因子结合，后者通过招募组蛋白去乙酰化酶（HDAC）降低染色质的转录活性。此外，FoxO 家族转录因子（如 FoxO1）与 Hesx1 等蛋白也参与抑制网络，通过直接结合靶基因启动子或与 TCF/LEF 相互作用，进一步巩固转录沉默状态。
二、激活状态（ON-State）的信号转导机制
当 Wnt 配体与细胞膜受体结合时，通路被激活，其核心事件是 β-catenin 降解的抑制、细胞质积累及核内转录激活复合体的形成，最终启动下游靶基因的表达。
（一）Wnt 配体的识别与信号启动
Wnt 家族蛋白（目前已发现 19 种人类 Wnt 蛋白）为分泌型糖蛋白，其成熟与分泌依赖 Wntless（WLS）转运蛋白的介导。Wnt 配体通过自分泌或旁分泌方式与细胞膜上的 Frizzled（Fz）受体（含 7 次跨膜结构域）及低密度脂蛋白受体相关蛋白 5/6（LRP5/6）共受体结合，形成三元复合物。Fz 受体的胞内区通过 Dishevelled（Dvl）蛋白传递信号，而 LRP5/6 的胞内区则成为磷酸化修饰的关键靶点。
信号激活的核心步骤是 LRP5/6 的磷酸化：CK1 首先磷酸化 LRP5/6 胞内区的 Ser1490 位点，随后 GSK-3 进一步磷酸化其邻近的多个丝氨酸残基，形成 "磷酸化簇"。这一修饰促进 Axin 通过其与 LRP5/6 的结合域（如 Axin 的 PPPSP motif 结合区）被招募至细胞膜，导致细胞质中降解复合物的解体，从而终止 β-catenin 的磷酸化与降解。此外，Dvl 蛋白通过其 PDZ 结构域与 Fz 受体结合，同时通过寡聚化抑制 GSK-3 的活性，进一步增强对降解复合物的抑制作用。
（二）β-catenin 的核内调控与靶基因表达
随着降解复合物的解体，未磷酸化的 β-catenin 在细胞质中迅速积累，并通过核孔进入细胞核。在核内，β-catenin 与 TCF/LEF 家族蛋白结合，其 N 端结构域取代 Groucho 共抑制因子，同时招募 Pygo（含 PHD 结构域）、BCL9（衔接蛋白）及 Brg1（染色质重塑因子）等共激活因子，形成转录激活复合体。Pygo 通过识别组蛋白 H3K4me3 修饰锚定复合体至染色质，Brg1 则通过重塑核小体结构增强启动子的可及性，最终激活靶基因转录。
Wnt/β-catenin 通路的靶基因涉及细胞周期调控（如 Myc、CyclinD1）、细胞迁移（如 MMP-7、Snail1）、干细胞维持（如 Lgr5、AXIN2）及细胞黏附（如 CD44）等多个方面。其中 AXIN2 作为通路的负反馈调节因子，其表达增加可促进降解复合物的重新组装，形成精密的自我调控环路。此外，通路还与其他信号系统存在交叉对话，如 Nemo 样激酶（NLK）可磷酸化 TCF/LEF 抑制其活性，Hippo 通路的 TAZ 蛋白可与 β-catenin 协同激活靶基因，共同调控细胞命运决定。
三、通路的调控网络与生物学意义
Wnt/β-catenin 通路的活性受到多层次调控，包括配体加工（如糖基化、脂酰化）、受体表达（如 LRP5/6 的可变剪切）、胞内信号分子的翻译后修饰（如磷酸化、泛素化）及表观遗传调控（如 DNA 甲基化、组蛋白修饰）等。这种复杂的调控确保通路在时空上的精准激活，例如在胚胎发育中，Wnt 信号梯度控制体轴形成与器官原基发生；在成体组织中，通路参与肠道干细胞的自我更新、骨组织的骨形成调控及神经突触的维持。
通路的异常激活是多种疾病的重要诱因：在结直肠癌中，APC 或 β-catenin 的突变导致降解复合物功能缺陷，β-catenin 持续核积累并激活 Myc 等癌基因；在骨肉瘤中，LRP5 的激活突变增强成骨细胞增殖，导致骨质异常增生；在阿尔茨海默病中，通路抑制与 tau 蛋白过度磷酸化及神经元凋亡相关。因此，靶向 Wnt/β-catenin 通路的药物（如 LRP5/6 抗体、GSK-3 抑制剂）已成为疾病治疗的研究热点，为相关疾病的干预提供了潜在靶点。
结语
Wnt/β-catenin 信号通路通过 β-catenin 的动态调控，实现了细胞外信号向核内转录应答的精准转换。其在静息与激活状态下的分子机制揭示了生物系统中信号调控的复杂性与精巧性，而通路与疾病的密切关联则凸显了深入研究其调控规律的临床价值。未来对通路交叉调控网络及细胞特异性调控机制的探索，将进一步推动我们对生命活动本质的理解，并为疾病治疗提供新的理论基础。
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