免疫代谢是连接免疫系统功能与细胞代谢状态的重要交叉领域，T 细胞的激活、分化及功能执行依赖于精准的代谢重编程，而这一过程由复杂的信号网络调控。本文聚焦 T 细胞中 PI3K-AGC 激酶通路、mTOR 通路及 LKB1-AMPK 通路的核心调控机制，解析免疫信号与代谢状态的动态平衡关系。
一、PI3K-AGC 激酶通路的代谢调控
PI3K-AGC 激酶信号网络是 T 细胞激活后代谢重编程的核心驱动通路，通过将免疫信号转化为代谢指令，协调合成代谢过程以支持 T 细胞功能。
（一）PI3K 的激活机制
I 类 PI3K 由催化亚基（p110 家族）与调节亚基（p85 家族）组成异二聚体。静息状态下，调节亚基抑制催化亚基活性；当 TCR 识别抗原、CD28 共刺激或细胞因子受体（如 IL-2R）激活时，上游信号分子的磷酸化 YXXM 基序与调节亚基 SH2 结构域结合，解除抑制并激活 PI3K。其核心功能是将 PIP2 转化为 PIP3，后者通过招募含 PH 结构域的蛋白（如 PDK1、Akt）形成信号枢纽。该过程受 PTEN（将 PIP3 转化为 PIP2）和 SHIP（将 PIP3 转化为 PI-（3,4）-P2）负调控，在强刺激下 PTEN 被 Itk 等激酶抑制以维持信号激活。
（二）AGC 激酶的代谢调控作用
AGC 激酶家族（PDK1、Akt 等）是 PI3K 的关键下游效应分子。PDK1 在 TCR 和 CD28 信号激活后被招募至质膜，其 Thr513 位点磷酸化（依赖 PKC-θ）是 T 细胞活化的关键。在 CD8⁺T 细胞中，PDK1 通过 mTOR-HIF-1α 轴促进葡萄糖摄取和糖酵解，且不依赖 PI3K 或 Akt。
Akt 的完全激活需 mTORC2 介导的 Ser473 和 PDK1 介导的 Thr308 磷酸化。其通过磷酸化 FoxO 转录因子使其失活，解除对 IL7R、CD62L 等分子的抑制，促进 T 细胞增殖；同时磷酸化 GSK-3 使其失活，增强 T 细胞活化和细胞因子分泌。此外，Akt 激活 mTORC1 以促进蛋白质合成和脂质生成，抑制自噬，为增殖提供支持。
PI3K–T细胞活化和代谢重编程中的AGC信号
二、mTOR 信号通路的代谢调控网络
mTOR 通过形成 mTORC1 和 mTORC2 复合物，整合免疫信号与营养状态，调控 T 细胞代谢与分化。
（一）mTOR 复合物的激活机制
mTORC1 由 mTOR、Raptor 等组成，受营养（氨基酸通过 Rag 复合物）和免疫信号（TCR/CD28 抑制 TSC 复合物释放 Rheb）双重调控。mTORC2 含 mTOR、Rictor 等，响应生长因子信号，依赖 PI3K 产生的 PIP3 招募激活。在 T 细胞中，mTORC1 在激活后迅速启动合成代谢，mTORC2 则参与效应功能维持，且对氨基酸的敏感性使其能适应微环境营养变化。
（二）mTOR 对代谢与分化的调控
mTORC1 通过 S6K1 和 4E-BP1 促进蛋白质合成，激活 SREBP1 和 PPARγ 促进脂质合成，同时磷酸化 ULK1 抑制自噬。mTORC2 通过 Akt 促进 Th1/Th2 分化（增强线粒体代谢），调控 Treg 细胞迁移，并维持效应 T 细胞高糖酵解。
在记忆 T 细胞形成中，mTORC1 抑制中央记忆 T 细胞分化，mTORC2 促进效应记忆 T 细胞在非淋巴组织存活，这与代谢表型转换（依赖氧化代谢和自噬）相关。
T细胞中的mTOR信号
三、LKB1-AMPK 通路的代谢应激调控
LKB1-AMPK 通路作为能量感知器，在营养缺乏时启动分解代谢，维持 T 细胞稳态。
（一）LKB1-AMPK 的激活机制
LKB1 与 STRAD、MO25 形成复合物增强活性。TCR 激活的 Ca²⁺内流通过 CaMKK2 激活 AMPK，营养缺乏导致的 AMP/ATP 比值升高促进 LKB1 磷酸化 AMPK（Thr172）。Fnip-Flcn 复合物和 Roquin 负调控 AMPK，避免营养充足时分解代谢异常激活。AMPK 的 γ 亚基结合 AMP/ADP 后，变构激活并保护 Thr172，确保对能量变化的精准响应。
（二）分解代谢程序的调控
能量应激时，LKB1-AMPK 激活自噬（磷酸化 ULK1）、抑制脂肪酸合成（磷酸化 ACC1）并促进脂肪酸氧化，通过线粒体代谢产 ATP。在 CD8⁺T 细胞中，AMPK 磷酸化 p53 引发细胞周期阻滞，避免异常增殖。
该通路在分化中具特异性：抑制 Th17 分化（减少糖酵解），促进 Treg 细胞 Foxp3 稳定表达（增强线粒体功能），还通过非 AMPK 依赖方式促进甲羟戊酸代谢，支持 Treg 细胞胆固醇合成。
四、信号通路的交叉调控
各通路通过相互作用形成调控网络：营养充足时，PI3K-AGC 和 mTOR 激活，抑制 LKB1-AMPK 以增强合成代谢；营养缺乏时，LKB1-AMPK 反向抑制 mTORC1 启动分解代谢。核心节点包括 mTORC1（代谢开关）、FoxO1（受 Akt 和 AMPK 调控）及线粒体功能（受多通路协同调控）。代谢物（如糖酵解中间产物、ROS）通过反馈调节信号通路，确保 T 细胞适应微环境。
结语
PI3K-AGC、mTOR 和 LKB1-AMPK 通路通过整合免疫与营养信号，调控 T 细胞代谢重编程。理解其机制为免疫疾病治疗提供靶点，如 mTOR 抑制剂用于抑制过度免疫反应，联合调控通路或改善 CAR-T 细胞功能。未来需探索代谢物反馈及细胞特异性调控，推动基础研究向临床转化。
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