一、铁死亡的定义与核心特征
铁死亡（ferroptosis）是一种依赖铁离子的程序性细胞死亡形式，其核心机制在于细胞抗氧化系统受损时，二价铁或酯氧合酶催化细胞膜及细胞器膜上含多不饱和脂肪酸的磷脂分子（PUFA-PLs）发生脂质过氧化，最终导致细胞死亡。与凋亡、坏死等传统细胞死亡方式相比，铁死亡具有独特的形态与生化特征：线粒体体积缩小、膜密度增加、嵴结构减少，而细胞核保持完整；整个过程受铁代谢、脂质代谢及抗氧化系统的协同调控。
铁离子稳态是铁死亡的关键调控因素，游离铁离子（Fe²⁺）的积累可通过芬顿反应促进活性氧（ROS）生成，加速脂质过氧化；反之，铁螯合剂可抑制这一过程。脂质代谢相关酶（如脂氧合酶）的活性异常也会影响过氧化程度，而抗氧化系统的功能状态则直接决定细胞对铁死亡的敏感性。这些特征共同构成了铁死亡区别于其他细胞死亡方式的生物学基础。
二、细胞内经典的铁死亡防御系统
为抵御脂质过氧化损伤，细胞进化出多重防御机制，通过维持氧化还原稳态抑制铁死亡发生。
（一）GPX4-GSH 系统的核心作用
谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是研究最深入的铁死亡抑制因子，其依赖谷胱甘肽（GSH）催化脂质过氧化物还原为无毒产物，阻断过氧化链式反应。GPX4 广泛分布于胞浆和线粒体中，胞浆 GPX4 主要清除细胞膜过氧化产物，线粒体定位的 GPX4（mGPX4）则专门保护线粒体膜结构。当 GPX4 活性被抑制或 GSH 合成受阻时，细胞对铁死亡的敏感性显著升高，印证了该系统的核心地位。
（二）FSP1-CoQ 系统的膜保护功能
近年发现的铁死亡抑制因子 FSP1（ferroptosis suppressor protein 1）通过不依赖 GSH 的机制发挥作用。FSP1 定位于细胞膜，以 NADH 为供体将泛醌（CoQ）还原为二氢泛醌（CoQH₂）。CoQH₂作为自由基捕获型抗氧化剂，可直接终止脂质过氧化扩散，与 GPX4-GSH 系统形成功能互补：前者清除已产生的过氧化物，后者阻断过氧化起始。在 GPX4 缺陷细胞中，FSP1 上调可增强铁死亡抵抗，体现二者的协同作用。
三、线粒体中的铁死亡防御新机制 ——DHODH 的作用
线粒体作为 ROS 主要产生场所，其膜结构富含多不饱和脂肪酸，是脂质过氧化的易感部位。近年研究揭示，线粒体内存在独立于经典系统的防御机制，二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是其中的关键分子。
（一）DHODH 的双重功能
DHODH 定位于线粒体内膜，传统上被认为是嘧啶核苷酸合成的关键酶，催化二氢乳清酸（DHO）氧化为乳清酸（OA），同时将 CoQ 还原为 CoQH₂。最新研究发现，DHODH 通过产生 CoQH₂，可抑制线粒体脂质过氧化，发挥铁死亡防御作用。CoQH₂作为线粒体膜上的抗氧化剂，直接捕获脂质自由基，保护线粒体结构完整，这一发现将嘧啶代谢与铁死亡调控关联起来。
（二）与线粒体 GPX4 的协同防御
DHODH 与线粒体 GPX4 在功能上协同，共同维护线粒体氧化还原稳态。抑制 DHODH（如通过抑制剂 Brequinar）会降低线粒体内 CoQH₂水平，导致过氧化产物累积；若同时抑制线粒体 GPX4，会进一步加剧线粒体损伤，显著促进铁死亡。二者分工明确：DHODH 阻断过氧化起始，线粒体 GPX4 清除已产生的过氧化物，形成多层次防御。该系统与胞浆 GPX4、细胞膜 FSP1 在定位和机制上存在差异，共同构成细胞全方位防御网络。
四、铁死亡防御系统的疾病关联与治疗潜力
铁死亡防御系统的异常与多种疾病相关，尤其为肿瘤治疗提供了新方向。在肿瘤细胞中，高表达 GPX4、FSP1 或 DHODH 可增强铁死亡抵抗，帮助肿瘤逃避清除。例如，GPX4 低表达的肿瘤可通过高表达 DHODH 维持线粒体抗氧化能力，对 GPX4 抑制剂产生耐药性；而 GPX4 高表达的肿瘤则依赖多系统协同防御。临床前研究显示，联合靶向多种防御系统（如同时抑制 GPX4 和 DHODH）可显著增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。在人源肿瘤异种移植模型中，DHODH 抑制剂与铁死亡诱导剂联用能有效抑制肿瘤生长，证实了其治疗潜力。
此外，铁死亡防御异常还与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）、缺血再灌注损伤相关。神经元中 GPX4 或 DHODH 功能缺陷可能导致线粒体过氧化累积，引发铁死亡；缺血再灌注时，铁超载和抗氧化系统耗竭可诱发剧烈铁死亡，加重组织损伤。
五、总结与展望
铁死亡作为铁依赖的程序性细胞死亡方式，其调控机制已从单一通路拓展到多系统网络。从经典的 GPX4-GSH、FSP1-CoQ 系统，到线粒体中 DHODH 介导的新型防御机制，这些发现揭示了细胞通过多层次、多部位协同抵御脂质过氧化的精密策略。
这些防御系统的疾病特异性为治疗提供了新思路，尤其在肿瘤领域，靶向铁死亡防御已展现出良好前景。未来需进一步阐明各系统的交叉调控机制，探索其生理功能，并开发高特异性靶向药物，推动基础研究向临床转化。同时，铁死亡与其他细胞死亡方式的相互作用也值得深入研究，这将有助于构建更完整的细胞死亡调控网络，为理解生命活动复杂性提供新视角。
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