铁死亡是 2012 年被正式命名的铁依赖型程序性细胞死亡方式，以脂质过氧化累积为核心特征，区别于凋亡、坏死性凋亡等其他细胞死亡形式。形态学上，铁死亡细胞的典型标志集中于线粒体：体积缩小、膜密度增加、嵴结构减少或消失，甚至外膜破裂；而细胞膜保持完整，细胞核形态正常，无染色质凝聚现象，这与凋亡（染色质浓缩、核碎裂）和坏死性凋亡（细胞膜早期破裂）形成显著差异。生化层面，铁死亡的核心是多不饱和脂肪酸（PUFA）组成的磷脂发生过氧化，其产物破坏细胞膜功能，最终导致细胞死亡。该过程严格依赖游离 Fe²⁺，Fe²⁺通过芬顿反应催化过氧化氢生成羟自由基，加速脂质过氧化。生理功能上，铁死亡参与肿瘤抑制（清除异常增殖细胞）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病中神经元损伤）等多种病理生理过程，是当前医学研究的重要靶点。
细胞内铁代谢平衡直接影响铁死亡敏感性，游离 Fe²⁺的过量积累是触发该过程的核心驱动力。
铁的摄取与还原
细胞外 Fe³⁺与转铁蛋白结合后，通过转铁蛋白受体（TfR1）介导的内吞作用进入细胞。在细胞内体中，STEAP3 将 Fe³⁺还原为 Fe²⁺并释放至胞质，为后续代谢或铁死亡提供底物。
铁的储存与释放
胞内多余 Fe²⁺被铁蛋白（由 FTH1 和 FTL 组成）以 Fe³⁺形式储存。当细胞需铁时，核受体共激活因子 4（NCOA4）介导铁蛋白自噬，通过溶酶体降解铁蛋白释放 Fe²⁺，促进铁死亡发生。
铁的外排调节
铁转运蛋白 1（FPN1）是唯一已知的细胞铁外排蛋白，其活性受铁调素调控。铁调素与 FPN1 结合可诱导其降解，抑制铁外排导致胞内铁积累，间接促进铁死亡。
细胞抗氧化能力是抑制铁死亡的关键，谷胱甘肽（GSH）- 谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）通路是核心防御机制。
GPX4 的核心功能
GPX4 利用 GSH 将脂质过氧化物还原为无毒产物，阻断过氧化链式反应。抑制 GPX4（如 RSL3 处理）可直接诱导铁死亡，而增强其活性则显著抑制该过程。
GSH 的合成与转运
GSH 合成依赖半胱氨酸，后者主要通过 system Xc⁻（由 SLC7A11 和 SLC3A2 组成）转运胞外胱氨酸进入细胞并还原生成。抑制 system Xc⁻（如 erastin 处理）会导致 GSH 合成不足，间接抑制 GPX4 活性，诱发铁死亡。
NRF2-KEAP1 通路的调控
转录因子 NRF2 通过激活 GPX4、SLC7A11 等靶基因增强抗氧化能力。生理状态下，KEAP1 促进 NRF2 降解；氧化应激时，KEAP1 构象改变释放 NRF2，启动抗氧化基因转录。自噬受体 p62 可竞争性结合 KEAP1，进一步激活 NRF2，形成协同调控网络。
富含 PUFA 的磷脂是脂质过氧化的关键底物，其代谢异常为铁死亡提供物质基础。
PUFA 的活化与整合
脂酰辅酶 A 合成酶 4（ACSL4）催化 PUFA 与辅酶 A 结合，形成脂酰辅酶 A，为磷脂合成提供原料。ACSL4 高表达会增加膜上 PUFA 磷脂含量，提高细胞对铁死亡的敏感性；反之则抑制该过程。
磷脂过氧化的催化
溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶（LPCAT）将 PUFA 整合至磷脂，形成易被氧化的脂质分子。脂氧合酶（LOX）作为非血红素铁依赖酶，可直接催化 PUFA 双键加氧生成氢过氧化物，加速铁死亡进程。
铁死亡的研究需结合多维度检测手段：
形态学检测：透射电镜观察线粒体结构变化；荧光显微镜通过线粒体探针监测形态动态。
生化指标分析：C11-BODIPY 探针检测脂质过氧化；硫代巴比妥酸法测定丙二醛含量；4 - 羟基壬烯醛染色评估氧化程度。
铁稳态检测：calcein-AM 探针评估游离铁水平；免疫印迹检测铁蛋白（FTH1/FTL）表达；共定位分析 NCOA4 与 FTH1 评估铁蛋白自噬活性。
氧化代谢检测：比色法测定 GPX4 活性；Ellman 试剂检测 GSH 含量；同位素标记法评估 system Xc⁻功能。
药理学工具：erastin、RSL3 诱导铁死亡；ferrostatin-1、去铁胺抑制该过程，用于机制验证。
铁死亡的调控涉及铁稳态、氧化应激与脂质代谢的复杂网络，其机制解析为肿瘤、神经退行性疾病等的治疗提供了新方向。未来研究将进一步揭示其生理病理作用，推动相关治疗策略的转化应用。
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