摘要
Hedgehog（Hh）信号通路是进化保守的细胞通讯通路，在胚胎发育、器官形成及成年机体稳态维持中起核心作用，其通过调控细胞增殖、迁移与凋亡相关靶基因表达参与生理过程。RHedgehog 通路 - 一条调控细胞增殖与分化的关键信号转导途径。当 Hh 通路因基因突变、配体异常分泌或微环境紊乱发生组成性激活时，可驱动多种恶性肿瘤发生发展，约 1/3 人类癌症与之相关。非编码 RNA（ncRNA）作为 Hh 通路重要调控因子，通过编码蛋白、吸附 microRNA（miRNA）或结合蛋白质等方式调控通路活性，为癌症诊疗提供新靶点。本文阐述 Hh 通路核心分子组成、传导机制、癌症中异常激活类型，总结 ncRNA 调控机制及临床应用潜力，为癌症精准诊疗提供参考。
一、Hedgehog 信号通路的生物学基础
（一）通路核心组成成分
Hh通路信号转导主要由Hh配体、十二跨膜受体Patched（Ptch）、G蛋白偶联受体Smoothened（Smo）、胶质瘤相关转录因子（Gli）和相关靶基因组成。脊椎动物中有 3 种 Hh 配体：Sonic Hedgehog（Shh）主要分布于神经系统、皮肤和消化道，Indian Hedgehog（Ihh）多见于骨骼和软骨，Desert Hedgehog（Dhh）存在于性腺，三者均能与受体 Patched（Ptch）结合。受体与信号转导蛋白包括 Ptch（Ptch1 和 Ptch2，Ptch1 在间充质细胞中起主导作用）、Smoothened（Smo，G 蛋白偶联受体，为通路 “开关”）及 Gli 转录因子（Gli1、Gli2、Gli3，分激活子与阻遏物）。下游靶基因涵盖负反馈调节基因（如 Hhip）、增殖调控基因（如 Mycn）、细胞周期调控基因（如 CCND1）、凋亡抑制基因（如 Bcl2）、EMT 相关基因（如 Snail）及血管生成基因（如 VEGFA）。
（二）Hh 信号通路的传导机制
Hh 通路信号传递依赖初级纤毛，分无配体抑制和有配体激活两种状态。无配体时，Ptch 定位于初级纤毛，抑制 Smo 膜定位与活性，蛋白激酶复合物磷酸化 Gli2、Gli3，使其裂解为阻遏物（Gli2-R、Gli3-R），进入细胞核抑制靶基因表达。有配体时，Hh 配体与 Ptch 结合，Ptch 内吞降解，Smo 构象激活并迁移至初级纤毛顶端，与 Sufu 蛋白作用释放全长 Gli 蛋白（Gli-A），Gli-A 进入细胞核激活靶基因表达，同时 Hhip 表达形成负反馈调节。
二、Hedgehog 通路在癌症中的异常激活类型
（一）1 型：配体非依赖性致癌激活
由 Hh 通路核心组分基因突变导致，无需配体即可持续激活。如 Smo 激活突变（在基底细胞癌、髓母细胞瘤中常见）使其摆脱 Ptch 抑制；Ptch 失活突变（散发性基底细胞癌中突变频率高）丧失对 Smo 抑制；Sufu 失活突变（髓母细胞瘤、卵巢癌中存在）导致 Gli-A 持续入核激活靶基因。
（二）2 型：配体依赖性自分泌激活
依赖肿瘤细胞自身分泌 Hh 配体，通过自分泌循环激活通路。如胃癌中肿瘤细胞高表达 Shh、Ihh，激活通路后上调 CCND1、Bcl2 促进增殖并抑制凋亡；胰腺癌中导管癌细胞分泌 Shh 激活自身通路，诱导 EMT 增强迁移能力。Hh 配体自分泌激活是消化道肿瘤发生的必需条件。
（三）3 型：配体依赖性旁分泌 / 反向旁分泌激活
依赖肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）基质细胞相互作用。旁分泌激活中，肿瘤细胞分泌 Hh 配体激活基质细胞通路，基质细胞分泌 VEGF、IGF-1 等反馈促进肿瘤生长；反向旁分泌激活中，基质细胞分泌 Hh 配体作用于肿瘤细胞，如 B 细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，骨髓基质细胞分泌配体维持肿瘤细胞存活增殖。
三、非编码 RNA 对 Hedgehog 通路的调控机制
（一）CircRNA 的调控作用
CircRNA 稳定性高、组织特异性强，可编码功能蛋白或吸附 miRNA / 蛋白质调控 Hh 通路。如 circSmo 编码 Smo-193a.a. 蛋白，结合 Smo 增强其胆固醇修饰与激活，上调 Gli1、CCND1 等表达，促进胶质母细胞瘤进展；circCCDC66 在肝癌中吸附 miR-1322，上调 Gli1 表达激活通路。
（二）miRNA 的调控作用
miRNA 通过靶向 Hh 通路组分 mRNA 抑制翻译或促进降解调控通路。如 miR-326 在肺癌中靶向 Smo 抑制通路；miR-148a 在胃癌中靶向 Gli1 抑制其表达；miR-124 在胶质母细胞瘤中靶向 CCND1 抑制细胞周期进展。
（三）LncRNA 的调控作用
LncRNA 通过吸附 miRNA 或结合蛋白质调控 Hh 通路。如 LINC-PINT 在喉癌中吸附 miR-425-5p，上调 Ptch1 抑制通路；LncRNA BCAR4 在乳腺癌中结合 PNUTS、SNIP1 激活 Gli2 表达；LINC01426 在肺腺癌中募集 USP22 稳定 Shh 蛋白增强通路活性。
四、Hedgehog 通路相关的临床应用潜力
（一）生物标志物开发
Hh 通路相关分子可作为癌症诊断与预后标志物。如胶质母细胞瘤患者血清中 circSmo 高表达与不良预后相关；视网膜母细胞瘤中血清 miR-361-3p 下调可用于诊断；基底细胞癌中 Smo 蛋白高表达可判断肿瘤恶性程度。
（二）治疗策略探索
针对 Hh 通路的治疗策略包括通路抑制剂与 ncRNA 靶向递送系统。Smo 抑制剂维莫德吉已用于晚期基底细胞癌治疗，Gli 抑制剂 GANT61 处于临床前研究阶段。ncRNA 靶向递送系统中，PBAE 纳米颗粒负载 siRNA 靶向 circRNA ciRS-7 可控制肾细胞癌进展，工程化外泌体负载 miR-21 抑制剂与 5 - 氟尿嘧啶可逆转结直肠癌耐药。
五、总结与展望
Hh 通路异常激活是癌症重要驱动因素，ncRNA 对其调控为癌症机制研究提供新视角，相关生物标志物与治疗策略展现临床潜力。RHedgehog 通路功能 - 主导胚胎发育、干细胞维持及组织修复但目前存在抑制剂耐药、ncRNA 递送系统靶向性与安全性待优化、通路交叉调控机制未明等挑战。未来需深入解析调控网络，开发多靶点联合治疗策略，推动精准诊疗技术临床转化。
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