引言
细胞代谢是生命活动的核心支撑，对癌细胞的无限增殖与免疫细胞的功能活化而言，精准的代谢重编程是其适应微环境的关键。在肿瘤微环境（TME）中，癌细胞凭借 “Warburg 效应”（有氧条件下优先糖酵解）主导代谢资源分配，导致微环境缺氧、酸性增强且关键营养耗尽，形成抑制免疫细胞的 “代谢屏障”。免疫疗法（如免疫检查点抑制剂、CAR-T）虽已成为肿瘤治疗支柱，但 TME 的代谢紊乱常使其疗效受限。2020 年 Jonathan D. Powell 教授团队在《Nat Rev Cancer》的综述，系统揭示了癌细胞与免疫细胞的代谢相互作用，为通过代谢干预增强免疫疗效提供了理论基础。本文围绕 “细胞代谢” 核心，解析 TME 中的代谢博弈机制及干预策略。细胞代谢的核心原理，其核心原理是通过分解代谢释放能量，再通过合成代谢利用这些能量构建细胞组分。这两个过程相辅相成，共同维持着细胞的能量与物质平衡，是生命得以延续的根本机制。
一、TME 的代谢失衡：癌细胞主导的 “生存战场”
TME 的代谢稳态被癌细胞彻底打破，形成不利于免疫细胞的 “代谢荒漠”，而不同免疫细胞的代谢偏好进一步加剧了微环境复杂性。
1.1 癌细胞重塑 TME 代谢特征
癌细胞通过 “Warburg 效应” 满足高合成需求：大量摄取葡萄糖后，90% 经有氧糖酵解生成乳酸，仅 10% 进入三羧酸（TCA）循环，导致 TME pH 降至 6.0-6.5（正常组织约 7.2-7.4）；同时高表达 GLUT1/3 等转运体，与免疫细胞争夺葡萄糖，使 TME 葡萄糖浓度低至 0.1-0.5 mM（正常组织 5-7 mM）。此外，癌细胞高氧消耗与紊乱脉管系统引发缺氧（氧分压 < 2%），缺氧通过 HIF-1α 进一步上调糖酵解酶（如 HK2、LDHA），形成 “缺氧 - 糖酵解 - 酸性” 恶性循环。癌细胞还会产生腺苷、犬尿氨酸等毒性代谢物，蓄积后直接抑制免疫细胞功能（图 1，反映 TME 中代谢异常）。
图1 TME中的癌细胞代谢和异常
1.2 TME 细胞组成的代谢需求差异
TME 细胞的代谢偏好决定其生存能力：效应免疫细胞（CD4 + 常规 T 细胞、CD8+Teff、NK 细胞）活化后依赖有氧糖酵解与谷氨酰胺分解，需大量葡萄糖与氨基酸；免疫抑制细胞（Treg、MDSC、M2 型 TAM）优先依赖氧化磷酸化（OXPHOS）与脂肪酸 β- 氧化（FAO），在低葡萄糖、高乳酸环境中更具适应性；抗原呈递细胞（DC）成熟需从 OXPHOS 转向有氧糖酵解，葡萄糖缺乏会抑制其抗原提呈功能。
二、抗肿瘤免疫细胞的代谢机制：功能依赖的 “能量策略”
抗肿瘤免疫细胞的活化、分化与功能，均依赖精准的代谢重编程，TME 代谢紊乱会直接破坏这一平衡。
2.1 效应 T 细胞的葡萄糖代谢
CD4 + 常规 T 细胞与 CD8+Teff 活化后 6 小时内快速上调有氧糖酵解，24 小时内激活 TCA 循环与磷酸戊糖途径（PPP），由 MYC 与 HIF-1α 调控：有氧糖酵解快速生成 ATP 与乳酸，支持增殖；PPP 生成 NADPH（维持 redox 稳态）与 5 - 磷酸核糖（核苷酸合成原料）；己糖胺生物合成途径（HBP）生成 UDP - 葡萄糖胺，参与 TCR 等蛋白糖基化；TCA 循环中间体（如柠檬酸）转运至细胞质生成乙酰辅酶 A，用于细胞膜脂质合成。
2.2 葡萄糖受限对 T 细胞的抑制
TME 葡萄糖缺乏会抑制 Teff 细胞 PEP 生成，阻断钙依赖性 NFAT 信号，减少 IL-2、IFN-γ 产生；同时降低 mTORC1 活性，抑制 Teff 分化并促进 Treg 生成。卵巢癌细胞条件培养基中的葡萄糖限制还会通过 microRNA 抑制 EZH2，减少 NOTCH 信号，降低 Teff 活力。此外，肿瘤浸润 CD8+T 细胞线粒体质量降低、ROS 升高，补充丙酮酸或 ROS 清除剂可部分恢复功能，提示线粒体损伤是 T 细胞耗竭的重要原因（图 2，反映代谢紊乱对 T 细胞的抑制）。
图2 TME中的代谢紊乱抑制T细胞功能
2.3 氨基酸代谢的调控作用
氨基酸代谢紊乱直接影响免疫功能：亮氨酸通过 SLC7A5 激活 mTORC1，调控 Teff 分化；TME 中 MDSC、TAM 通过 ARG1 消耗精氨酸，抑制 T 细胞增殖；IDO1 将色氨酸代谢为犬尿氨酸，既导致色氨酸缺乏，又上调 Teff 细胞 PD-1 表达；谷氨酰胺经 GLS/GLUD1 生成 αKG 进入 TCA 循环，其受限会促进 Teff 向记忆 T 细胞（Tmem）分化，由 αKG 介导的表观遗传重塑调控。
2.4 毒性代谢物的免疫抑制
TME 中的乳酸、腺苷、犬尿氨酸等通过多种机制抑制免疫细胞：乳酸与酸性 pH 抑制 Teff 细胞 NFAT 与 MAPK 通路；腺苷结合 A2A/A2B 受体，降低 Teff 增殖与 NK 细胞毒性；犬尿氨酸上调 Teff 细胞 PD-1，减少 IFN-γ 产生（图 2）。
三、癌症免疫逃逸的代谢基础：抑制性细胞的 “代谢优势”
癌细胞通过塑造 TME 代谢，为免疫抑制细胞提供 “优势”，同时抑制效应细胞，实现免疫逃逸。细胞代谢与疾病关联，代谢紊乱与众多疾病密切相关，如癌症细胞的瓦博格效应（Warburg Effect）、糖尿病、肥胖症及神经退行性疾病等。因此，研究细胞代谢与疾病关联已成为开发新型诊疗策略的关键突破口。
3.1 Treg 细胞的代谢适应性
Treg 优先依赖 OXPHOS 与 FAO，转录因子 FOXP3 通过抑制 MYC，促进其在低葡萄糖、高乳酸环境中存活，且对乳酸不敏感，甚至可通过乳酸增强抑制功能。缺氧通过 HIF-1α 上调 Treg 趋化因子受体（如 CCR5），促进其向肿瘤迁移，腺苷 - A2A 信号还可增强 Treg 增殖与活性。
3.2 M2 型 TAM 与 MDSC 的代谢特征
M2 型 TAM 依赖 OXPHOS 与 FAO，高表达 ARG1 消耗精氨酸生成免疫抑制多胺，乳酸可促进其极化；MDSC 有氧糖酵解与 OXPHOS 均上调，2-DG（糖酵解抑制剂）可通过增加 ROS 抑制其扩增，减弱免疫抑制。
3.3 免疫检查点与代谢的交互
免疫检查点与代谢双向调控：癌细胞 PD-L1 激活 Akt-mTOR 通路，上调糖酵解以争夺葡萄糖；T 细胞 PD-1 信号抑制有氧糖酵解与 mTORC1，导致功能耗竭。而抗 PD-1 等检查点抑制剂可恢复 T 细胞葡萄糖摄取与糖酵解，改善功能。
四、代谢干预的策略与展望
基于代谢差异，可通过三类策略增强免疫疗效（图 3，反映代谢干预靶点）：靶向肿瘤代谢（如抑制 HK2），减少 TME 酸性与毒性代谢物；靶向抑制性细胞代谢（如抑制 Treg 的 FAO），减弱免疫抑制；在 CAR-T 制备中体外代谢重编程（如抑制糖酵解），促进 Tmem 生成，增强体内持久性。
图3 增强癌症免疫反应的潜在代谢靶点
临床前研究显示，ACAT1 抑制剂可增强 CD8+T 细胞 TCR 信号，培美曲塞与抗 PD-L1 联合可增强 T 细胞代谢适应性。未来，随着免疫代谢机制的深入解析，代谢干预与免疫疗法的联合有望突破疗效瓶颈，为肿瘤治疗提供新方向。
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