一、引言
环状 RNA（circRNA）是由蛋白质编码基因 pre-mRNA 经反向剪接形成的共价闭环 RNA，因无 5' 帽子和 3' 多聚腺苷酸尾，比线性 mRNA 更耐核酸酶降解、半衰期更长。这种独特分子特征使其在基因调控中占据特殊地位，从细胞核内转录剪接调控到细胞质中 microRNA（miRNA）海绵效应、蛋白互作介导的信号调控，均发挥关键作用，成为基因调控领域的核心研究对象。
二、circRNA 的生成机制：与转录 - 剪接的紧密偶联
circRNA 生成依赖 pre-mRNA 反向剪接 —— 内含子下游 5' 剪接位点与上游 3' 剪接位点反向连接形成闭环，或剪接切除的内含子套索逃避降解形成环状内含子 RNA。该过程与基因转录及线性 RNA 剪接高度偶联，直接影响基因表达初始阶段。
2.1 与 Pol II 转录的偶联
RNA 聚合酶 II（Pol II）的转录延伸速率（TER）对 circRNA 生成至关重要。能生成 circRNA 的基因平均 TER 更高：一方面，高 TER 可充分转录内含子互补序列（ICS），增加跨外显子 ICS 配对概率，促进反向剪接；另一方面，高 TER 可能减少线性剪接，为反向剪接提供更多底物。例如，果蝇中慢速型 Pol II 会抑制 circRNA 生成，而抑制 mRNA 3' 末端加工会诱导 Pol II 转录通读，提升 circRNA 生成比例。
2.2 与线性 RNA 剪接的竞争协同
反向剪接多发生于基因中间外显子，与线性剪接共享剪接位点和剪接体，存在竞争关系。多数基因中反向剪接效率不足 1%，但仍会影响线性 mRNA 组成，如大鼠细胞色素 P450 2C24 基因，外显子成环效率越高，进入线性 mRNA 的比例越低。“直接反向剪接模型” 与 “套索过渡体模型” 均表明，二者的顺序或路径选择，共同决定基因转录产物多样性，是基因调控的重要环节。
图1 反向剪接介导circRNA的产生
三、circRNA 丰度调控：全流程网络
circRNA 稳态丰度受生成、核输出、降解共同调控，形成精密网络，是其发挥调控功能的基础。
3.1 生成效率的调控
侧翼内含子的 ICS 是关键顺式元件，通过碱基配对拉近远端剪接位点，促进反向剪接。如小鼠 circSry 的 ICS 插入载体即可诱导其生成，人类中反向 Alu 元件作为 ICS 可提升 circRNA 生成，而 ICS 敲除会导致特定 circRNA 缺失。RNA 结合蛋白（RBP）作为反式因子，通过两种模式调控：一是 QKI、FUS 等通过二聚化衔接剪接位点，促进成环；二是 NF90/NF110 稳定 ICS 配对以促进生成，DHX9 则通过解旋酶活性破坏配对抑制生成，RBP 的协同或竞争实现调控的时空特异性。
3.2 核输出与降解的调控
circRNA 核输出具有长度依赖性：人类中 DDX39B 负责长 circRNA（>1300nt）输出，DDX39A 调控短 circRNA（<400nt），果蝇 Hel25E 仅参与长 circRNA（>800nt）输出，这与不同长度 circRNA 的构象差异相关，m6A 修饰对核输出的影响仍待研究。虽 circRNA 半衰期（18.8-23.7 小时）远长于线性 mRNA（4.0-7.4 小时），但降解途径明确：miR-671 结合 circCDR1as 后招募 AGO2 降解；病毒感染时 RNase L 降解 circRNA，m6A 修饰的 circRNA 被 YTHDF2-HRSP12-RNase P/MRP 复合物降解，确保其丰度随细胞状态动态调整。
图2 circRNA核输出和降解的调控
四、circRNA 的基因调控功能：多维度干预
circRNA 通过细胞核内调控转录剪接、细胞质中调控 miRNA 活性与蛋白功能，多维度干预基因表达。
4.1 细胞核内的直接调控
部分 circRNA 滞留细胞核，通过 RNA-DNA 或蛋白互作调控转录剪接。如拟南芥 circSEP3 与 SEP3 基因 DNA 形成双链，导致转录暂停，诱导 pre-mRNA 跳过第 6 外显子；玉米中着丝粒逆转录转座子的 circRNA 与 DNA 形成 R 环，促进染色质环化，维持着丝粒稳定。
4.2 细胞质中的调控
细胞质中 circRNA 常作为 miRNA 海绵，如小鼠 circSry 含 16 个 miR-138 结合位点调控睾丸发育，人类 circCDR1as 含 70 多个 miR-7 结合位点，在脑组织中调控神经递质合成相关基因，其缺失会导致小鼠突触传递障碍。同时，circRNA 可通过蛋白互作调控基因表达：circFoxo3 与 CDK2、p21 形成复合物抑制 CDK2 活性，阻滞细胞周期；circANRIL 结合核糖体装配因子，抑制血管平滑肌细胞核糖体生成，诱导细胞死亡。
五、生理场景中的 circRNA 作用
5.1 免疫应答
病毒感染时，NF90/NF110 核输出减少 circRNA 生成，RNase L 快速降解现有 circRNA，释放 PKR 等免疫因子增强抗病毒反应；cia-cGAS 则通过调控 cGAS-STING 通路，保护造血干细胞免先天免疫疲劳。
5.2 细胞增殖与肿瘤发生
circPOK 通过编码抑癌蛋白或激活 ILF2-ILF3 复合物，双向调控肿瘤细胞增殖；circACC1 调控 AMPK 活性，影响肿瘤细胞能量代谢相关基因表达。
5.3 神经元功能
circRNA 因高稳定性在脑组织大量积累，如 circCDR1as 调控突触传递相关基因，其缺失与神经精神疾病相关，提示其在神经元功能维持与记忆形成中的作用。
图3 circRNA在细胞和生理状况下的作用
5.4环状 RNA 翻译功能
部分 circRNA 含开放阅读框（ORF），可通过内部核糖体进入位点（IRES）或滚环复制机制翻译蛋白质，如丁型肝炎病毒 circRNA 编码病毒抗原。
部分 circRNA 含开放阅读框（ORF），可通过内部核糖体进入位点（IRES）或滚环复制机制翻译蛋白质，如丁型肝炎病毒 circRNA 编码病毒抗原。
5.5环状 RNA 作为疾病诊断标志物
circRNA 表达具有时空特异性，可作为生物标志物，如猪产肉性状相关 circRNA 数据库构建及脑缺血性损伤中的调控分子。
circRNA 表达具有时空特异性，可作为生物标志物，如猪产肉性状相关 circRNA 数据库构建及脑缺血性损伤中的调控分子。
六、总结与展望
circRNA 通过与转录剪接偶联、全流程丰度调控及多维度基因干预，成为基因调控核心枢纽。未来，随着检测技术与调控工具发展，其修饰对功能的影响、亚定位与调控特异性的关联等机制将进一步明晰，为生物医学应用奠定基础。
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