阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）作为一种进行性神经退行性疾病，是痴呆症最常见的类型，全球受累患者超过五千万。其典型病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的神经炎性斑块以及过度磷酸化tau蛋白导致的神经纤维缠结。随着人口老龄化进程加速，AD已成为全球公共卫生领域的重大挑战。

一、疾病临床分期与病理特征

AD的临床进程通常划分为三个阶段，分别对应不同的认知与功能损害程度：

• 早期（轻度AD）：患者主要表现为近期记忆障碍，如难以记住新信息或学习内容，但日常生活能力基本保留。生物标志物研究显示，该阶段脑脊液中Aβ42水平因脑内沉积而显著降低，总tau及磷酸化tau蛋白则出现升高。

• 中期（中度AD）：认知障碍进一步加重，出现语言能力下降、视空间功能障碍等症状，日常生活需他人协助。Tau PET成像证实该阶段神经纤维缠结已从内嗅皮层扩展至边缘系统。

• 晚期（重度AD）：患者记忆与认知功能几近丧失，无法识别亲友，丧失自理能力，常伴随运动功能障碍及并发感染风险。

二、发病机制研究历程

AD的机制研究历经百年，逐步形成以Aβ假说与tau蛋白病理为核心的疾病理论框架：

• 1906年，Alois Alzheimer首次报道一例51岁女性患者，在其大脑中发现“斑块”与“缠结”，奠定AD的病理学基础。

• 1984–1985年，研究者先后成功分离Aβ肽并识别出tau蛋白在神经纤维缠结中的核心作用，推动“淀粉样蛋白级联假说”的形成。

• 1990年代，多个家族性AD相关基因被陆续鉴定，包括淀粉样前体蛋白（APP）及早老素（PSEN1/PSEN2）基因，揭示Aβ生成的关键分子通路。

• 21世纪以来，全基因组关联分析（GWAS）研究进一步发现免疫相关基因（如TREM2、CD33）与晚发性AD风险密切相关，提示神经免疫机制在疾病进程中的作用。

三、诊断标准的演进与生物标志物的应用

AD的诊断已从纯临床评估发展为整合多模态生物标志物的精准体系：

• 1968年，Blessed痴呆量表首次实现认知损伤的量化评估。

• 1991年，Braak分期系统建立，依据神经纤维缠结的扩散范围将AD病理进程分为六个阶段。

• 2004年，匹兹堡化合物B（PiB）作为首个Aβ-PET示踪剂实现Aβ沉积的无创成像，极大推动早期诊断发展。

• 2010年后，国际工作组（IWG）及美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）相继发布整合生物标志物的诊断标准，将诊断节点显著提前。

• 2020年以来，血浆生物标志物（如p-Tau217）以其高敏感度与特异性成为筛查与追踪AD病理的重要工具。

• 2024年，NIA-AA发布修订版诊断标准，确立以“生物分期”与“临床分期”双轴体系为核心的AD评估新框架，实现病理与症状的精准对应。

四、治疗策略的发展

目前AD的治疗策略主要包括对症治疗与疾病修饰治疗两大方向：

• 胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）与NMDA受体拮抗剂（美金刚）仍是改善认知与行为症状的常用药物。

• 近年来，靶向Aβ的单克隆抗体相继在临床试验中证实可有效清除脑内Aβ沉积，部分药物已获监管批准，标志着AD疾病修饰治疗的重要突破。

五、总结与展望

过去二十年中，AD研究在疾病机制、生物标志物开发、诊断标准更新及治疗策略等方面取得显著进展。随着血浆生物标志物、高分辨率成像技术与基因分析工具的广泛应用，AD已进入“精准诊断”与“早期干预”并重的新阶段。未来研究将继续聚焦多组学整合、免疫机制探索及个体化治疗策略的开发，为最终实现AD的有效防治提供科学基础。

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