一、阿尔茨海默病的现状与挑战
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）作为最常见的神经退行性疾病，其临床特征远超生理性健忘范畴，表现为进行性认知功能障碍、情绪及人格改变、行为异常等，严重影响患者的日常生活能力。该疾病主要发病年龄集中于65岁左右，其患病率与人口老龄化进程密切相关。据预测，至2026年，中国60岁及以上人口将突破3.3亿，其中轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）患者预计超过4800万，AD的早期预防与精准诊断面临严峻挑战。
图1清晰展示了健康大脑与AD患者大脑在生理结构层面的显著差异，包括脑萎缩及神经元结构的病理改变，凸显了早期诊断与干预的重要性。
二、AD诊断标准的演进与突破
AD的诊断标准经历了从病理确诊到生物标志物整合的多个重要阶段。早期主要依赖尸检病理结果，随后逐步引入临床排除法。随着影像学技术（如MRI与PET）及脑脊液（CSF）生物标志物检测的发展，AD诊断进入多模态整合阶段。
2018年，美国国立衰老研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）确立的ATN（Aβ-Tau-神经变性）框架将AD定义为基于生物标志物的生物学实体。至2024年，AD核心生物标志物被进一步细化为非特异性AD标志物与非AD共病病理标志物，其中血浆p-Tau217被正式纳入诊断体系，标志着诊断标准的重大进步。
值得注意的是，2025年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）发布的临床实践指南首次明确建议：血液生物标志物（Blood-based Biomarkers, BBM）检测应整合至AD患者的诊断与治疗全流程。这一指南的发布为AD的标准化诊断提供了重要依据。
三、创新诊断模式：数字化认知测试与血液生物标志物的融合
近期发表于《Nature Medicine》（IF=50）的研究提出了一项创新性的诊断策略，将自我管理式数字认知测试（BioCog）与血液生物标志物检测相结合。该方案首先通过BioCog进行初步筛查，该测试仅需十余分钟，并具备自动化评分功能，有效排除人为偏倚，筛查准确率达到85%，显著优于传统简易精神状态检查（MMSE）。
对于筛查异常的个体，进一步进行BBM检测以确认AD病理。该方案已在瑞典初级医疗机构中得到验证，实现了早期、精准、高效的AD筛查与诊断，为初级医疗场景下的AD筛查提供了创新解决方案。
图2展示了这一新型AD诊断流程的具体实施步骤。
四、关键生物标志物的临床价值解析
1. 磷酸化Tau蛋白（p-Tau）系列标志物
p-Tau作为神经原纤维缠结（NFTs）的核心构成成分，其不同亚型在AD病程中具有特异性表达特征：
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p-Tau217在Aβ病理出现前即显著升高，且与脑脊液标志物高度一致
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p-Tau181与认知衰退及脑萎缩密切相关
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p-Tau231在Aβ病理初期即出现异常升高
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p-Tau205特异性标记疾病晚期进程
2. Aβ42/Aβ40比值
该比值能更灵敏地反映Aβ病理动态，其诊断敏感性与特异性优于单一亚型检测，可提前14年识别脑脊液Aβ异常，为AD早期筛查提供关键依据。
3. 神经退行性相关标志物
神经纤维丝轻链（NFL）作为轴突损伤的标志物，其水平与神经退行性病变严重程度显著相关。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）则反映星形胶质细胞激活状态，与神经炎症进程密切相关。
4. 遗传风险与新兴标志物
载脂蛋白E ε4（APOE ε4）等位基因是AD最重要的遗传风险因素，而MTBR-tau243作为新兴标志物，可直接反映不溶性tau聚集体的病理负荷，在疾病早期即显示出重要诊断价值。
五、乐备实多因子检测技术的创新优势
乐备实多因子检测平台通过整合先进检测技术，在AD生物标志物检测领域展现出显著优势：
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高灵敏度检测能力
采用超灵敏检测技术，能够精准捕获低丰度的关键生物标志物，即使在疾病早期阶段也能实现可靠检测。 -
多维度分析体系
可同步检测Aβ病理、Tau病理、神经变性、神经炎症等多个维度的生物标志物，为AD的精准分型与病程监测提供全面信息。 -
标准化操作流程
建立标准化的检测流程和质量控制体系，确保检测结果的准确性和可重复性，为临床诊断提供可靠依据。
六、展望与结论
血液生物标志物检测技术的突破性进展，标志着AD诊疗正从传统的"疾病治疗"向"早期预防"转变。乐备实多因子检测技术的推广应用将显著提升AD的早期诊断率，使大规模人群筛查成为现实。
未来，随着检测技术的不断优化和临床验证的深入，多因子检测技术有望在以下领域发挥更大作用：
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高危人群的早期筛查
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疾病进展的动态监测
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治疗效果评估
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临床试验受试者筛选
这一技术的发展将为实现"早发现、早干预"的AD防治目标提供关键技术支撑，最终为攻克阿尔茨海默病这一重大疾病做出重要贡献。
阿尔兹海默症相关研究技术服务公司哪里有？
乐备实（LabEx）依托多元化的技术平台，提供专业、高效的AD研究代测服务，助力科研与临床转化
| 技术类别 | 平台具体技术/服务 | 在阿尔兹海默症研究中的具体应用与模型构建 |
|---|---|---|
| 核心疾病建模 | iPSC技术 （患者来源 & 基因编辑） |
1. 患者特异性模型：利用散发型或家族型AD患者的细胞重编程，获得携带完整遗传背景的iPSC。 2. 精准机制模型：利用CRISPR技术在健康iPSC中引入特定致病突变（如APP， PSEN1， PSEN2），构建“等基因对照”系，用于精确研究单一突变的影响。 3. 分化为靶细胞：将上述iPSC分化为神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞等，用于研究细胞类型特异性的病理过程。 |
| 高级生理模型 | 脑类器官 | 构建具有三维结构的人脑微缩模型，能更好地模拟体内大脑的细胞多样性和复杂性。用于研究： • Aβ斑块和神经纤维缠结在三维环境中的形成与扩散。 • 神经元与胶质细胞（特别是小胶质细胞）的相互作用。 • 神经炎症和突触丢失的整体过程。 |
| 遗传筛选与机制研究 | 基因编辑与功能基因组学 | 1. 构建报告系统：在AD模型细胞/类器官中引入报告基因（如与Tau或Aβ启动子连接的荧光蛋白），便于高通量筛选。 2. 功能丧失/获得性筛选：利用CRISPR筛选库，在全基因组范围内寻找影响AD关键表型（如Aβ产生、Tau磷酸化、神经毒性）的基因。 |
| 药物发现平台 | 高通量/高内涵筛选 | 1. 表型筛选：在AD iPSC衍生神经元或类器官模型上，大规模测试化合物库、小分子药物或天然产物。 2. 筛选读数：通过自动化成像和分析，定量检测Aβ水平、Tau磷酸化、突触密度、细胞存活率等关键指标，快速发现候选 therapeutics。 |
| 病理机制研究 | 体外检测与分析 |
对建立的iPSC神经元、类器官等模型进行深入的分子和细胞生物学分析： |
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