聚焦检测特异性，打通蛋白标志物临床转化 “最后一公里”

蛋白质组检测技术的革新持续拓宽精准医学边界，高通量平台已实现单次检测数千种蛋白的突破。但临床转化的现实困境不容忽视，成功落地应用的蛋白标志物数量仍显有限，检测技术特异性不足作为核心瓶颈，直接制约验证进程推进。因此，搭建并运用高特异性检测平台，成为破解蛋白标志物临床转化难题的关键所在。

标杆案例：Olink 赋能渐冻症诊疗范式重构

美国卫生研究院（NIH）、哥伦比亚大学、约 翰斯・霍普金斯大学及意大利多家研究机构联合攻关，在《Nature Medicine》发表突破性研究。该研究借助 Olink 平台，成功筛选出可精准诊断肌萎缩侧索硬化症（俗称渐冻症，ALS）的血浆蛋白标志物，构建的诊断模型准确率高达 98.3%，更揭示了 ALS 症状出现前数年便已启动的分子进程，充分印证了 Olink 平台的高特异性与临床转化潜力。

一、 研究方法

研究团队采用横断面研究设计，纳入多组队列展开分析：

• 发现队列：183 例 ALS 患者与 309 例对照（含 172 名健康个体及 137 例其他神经系统疾病患者）；
• 重复队列：48 例 ALS 患者与 75 例对照（含 42 名健康个体及 33 例其他神经系统疾病患者）；
• 外部验证集：涵盖 46 份独立样本及UKB的 23624 份样本。

研究通过 Olink Explore 3072 平台对血浆样本进行蛋白组学检测，筛选差异表达蛋白，并结合机器学习算法构建诊断模型。

 二、核心突破

1.  基于差异蛋白构建诊断模型

借助 Olink Explore 平台，研究团队筛选出 33 种显著差异蛋白，其中既包括已知标志物神经丝轻链蛋白（NEFL）、白血病抑制因子（LIF），也涵盖 31 种此前未被报道的 ALS 相关新标志物。

对差异蛋白的通路富集分析显示，其主要富集于骨骼肌发育与退化、神经元功能及能量代谢等通路。这一发现将 ALS 的病理学认知从传统的 “单纯神经元退化” 拓展至多系统异常层面，为 ALS 的早期干预与精准治疗提供了全新方向。

研究人员系统评估多种机器学习算法后，精选 17 个核心蛋白与 3 个临床变量，构建出诊断模型。该模型在独立重复队列中准确率达 96.2%，在外部验证队列中表现更为优异，AUC 值高达 99.8%。

2.  试金之验：Olink 检测特异性的多维淬炼验证

• 独立重复队列验证：Olink 平台在发现队列中的检测结果获完全验证，33 个差异标志物均成功复现，整体一致性系数达 R=0.83。
• 外部数据集验证：基于 UKB-PPP 数据集开展外部验证，所构建模型的诊断准确率持续维持在 99% 以上，验证结果具备高度可靠性。

此外，研究团队采用 ELISA 与质谱这两大公认的 “金标准” 检测方法开展多平台交叉验证，进一步证实了 Olink 技术的高度准确性。正如研究者在讨论中所述：“The accuracy of Olink has been validated through comparisons with proteomic measurements based on ELISA and mass spectrometry, establishing it as an emerging standard in the field.” 这一结论不仅印证了 Olink 技术的高度可靠性，更凸显其在高通量蛋白检测场景下，兼具精准度与效率的核心优势，为蛋白标志物临床转化提供了更具实操性的技术选择。

更值得关注的是，Olink 全产品线具备高度一致性优势：从覆盖 5400 + 种蛋白、囊括完整生物学通路的 Explore 系列，到聚焦 1 至数十种蛋白的 Target 系列及定制化产品，不同平台的检测结果呈现高度整体一致性。这一特性为研究人员打造了从标志物筛选发现到临床转化落地的一站式可靠检测解决方案，全程保障数据连贯性与可靠性。

3.  渐冻症预警新突破：提前 10 年锁定发病信号

研究同步揭示了 ALS 的发病进程：基于血浆蛋白标志物构建的 ALS 风险评分模型显示，相关生物标志物在症状显现前 10 年便已启动变化，且在发病前 5 年达到 50% 阈值。这意味着通过血浆蛋白标志物检测，可提前 10 年捕捉疾病相关分子变化，实现 ALS 的早期预测与干预，为这一疾病的诊断突破与治疗升级带来全新希望。

三、总结

综上，Olink 平台以贯穿研究全流程的高特异性为核心支撑，通过多队列验证、金标准交叉核验及全产品线一致性保障，不仅在渐冻症的标志物发现、精准诊断与早期预警中实现突破性成果，更破解了蛋白标志物临床转化中 “特异性不足” 的核心瓶颈。其从基础研究到临床落地的一站式技术解决方案，既为神经退行性疾病等疑难病症的研究提供了可靠范式，也为高通量蛋白检测技术打通临床转化 “最后一公里” 奠定了坚实基础，助力精准医学向更高效、更精准的临床应用深度迈进。

Chia R, Moaddel R, Kwan JY, Rasheed M, Ruffo P, Landeck N, Reho P, Vasta R, Calvo A, Moglia C, Canosa A, Manera U, Snyder A, Saez-Atienzar S, Grassano M, Brunetti M, Casale F, Ray A, Arvind K, Comertpay B, Zhu M, Gibbs JR; American Genome Center; Alba C, Dawson TM, Rosenthal LS, Hall AJ, Pantelyat AY, Narendra DP, Ehrlich DJ, Walker KA, Kosa P, Bielekova B, Egan JM, Candia J, Tanaka T, Ferrucci L, Dalgard CL, Scholz SW, Chiò A, Traynor BJ. A plasma proteomics-based candidate biomarker panel predictive of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Med. 2025 Oct;31(10):3440-3450. doi: 10.1038/s41591-025-03890-6. Epub 2025 Aug 19. PMID: 40830661; PMCID: PMC12532604.