转化生长因子-β（TGF-β）作为肿瘤微环境中关键的免疫抑制因子，其信号网络在肿瘤发生发展中呈现复杂的调控作用。通过经典SMAD依赖途径与非经典信号通路的动态转换，TGF-β不仅实现从抑癌到促癌的功能转变，还通过精准调控肿瘤相关成纤维细胞（CAF）活化与T细胞谱系功能，构建系统性免疫抑制微环境，成为肿瘤免疫逃逸的核心驱动因素。

一、TGF-β的信号传导网络与功能转换机制

（一）核心分子互作模式

TGF-β家族中，TGF-β1在多数实体瘤中占据主导表达地位，通过高亲和力结合细胞表面的Ⅱ型转化生长因子-β受体（TGF-βRII）启动信号级联反应。TGF-βRII广泛分布于肿瘤细胞、CAF及免疫细胞表面，与Ⅰ型受体（TGF-βRI）形成异源二聚体受体复合物，该复合物是下游信号传导的核心枢纽，介导 TGF-β 生物学效应的启动与传递。

（二）双重信号传导通路的动态调控

TGF-β的生物学功能依赖经典SMAD依赖途径与非经典途径的协同与转换，其功能偏向性随肿瘤进展阶段动态变化：

1. 经典SMAD途径：在癌前病变阶段，TGF-β结合受体后激活SMAD2/3蛋白，后者与SMAD4形成异源多聚体复合物并进入细胞核，调控细胞周期抑制因子等靶基因表达，发挥抑制细胞异常增殖、维持基因组稳定性的抑癌功能，是该阶段TGF-β生物学作用的主要分子基础。

图1. TGF-β信号的经典途径

Chung JY, Chan MK et al.. TGF-β Signaling: From Tissue Fibrosis to Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2021 Jul 15;22(14):7575.

2. 非经典途径：随着肿瘤进展，经典SMAD通路常因基因突变、表观遗传修饰等发生失活，MAPK、PI3K/AKT及RhoA/ROCK等非经典途径逐渐占据主导。这些通路通过调控细胞骨架重塑、代谢重编程及细胞迁移相关基因表达，赋予TGF-β强大的促癌活性，推动肿瘤恶性演进。

图2. TGF-β信号的非经典途径

Chung JY, Chan MK et al.. TGF-β Signaling: From Tissue Fibrosis to Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2021 Jul 15;22(14):7575.

（三）肿瘤微环境中的多维度促癌效应

TGF-β的促瘤功能呈现多靶点、网络化特征：通过诱导上皮间质转化（EMT）程序，增强癌细胞的迁移与侵袭能力；调控血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成相关因子的表达，优化肿瘤血供微环境；核心作用在于重塑肿瘤免疫微环境，通过抑制效应免疫细胞功能、激活免疫抑制细胞群体，构建免疫耐受微环境；同时激活CAF参与肿瘤基质重构，形成物理与免疫双重屏障，全方位助推肿瘤进展。

二、TGF-β对CAF的调控：肿瘤微环境屏障的构建机制

图3. TGF-β信号在促瘤TME中的多种作用

Chung JY, Chan MK et al.. TGF-β Signaling: From Tissue Fibrosis to Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2021 Jul 15;22(14):7575.

（一）CAF的活化与表型重编程

成纤维细胞是TGF-β最敏感的靶细胞类型，也是肿瘤微环境中丰度最高的间质细胞。在TGF-β的持续刺激下，正常成纤维细胞发生显著的表型重编程，向肌成纤维样细胞转化，伴随α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、Ⅰ型胶原蛋白（COL1A1）、纤维连接蛋白（FN1）等特征性标志物基因的表达上调，最终形成具备高收缩活性、强分泌功能的CAF群体，在肿瘤基质中占据功能主导地位。

（二）CAF介导的肿瘤屏障功能机制

活化的CAF通过多重途径构建肿瘤防御体系，强化肿瘤的恶性表型：

1.物理屏障构建：通过大量沉积胶原、纤维连接蛋白等细胞外基质成分，重塑肿瘤间质结构，增加组织致密性，形成物理屏障，阻碍免疫细胞向肿瘤核心区域浸润。

2.免疫抑制调控：分泌IL-6、CXCL12等趋化因子与细胞因子，特异性招募免疫抑制细胞（如M2型巨噬细胞、髓系来源抑制细胞）进入肿瘤微环境；同时直接抑制效应性免疫细胞（如CD8⁺T细胞、树突状细胞）的功能活性，加剧免疫耐受。

3.旁分泌信号调控：通过分泌VEGF、表皮生长因子等促增殖因子，直接促进肿瘤细胞的增殖与存活，同时调控血管生成相关信号，为肿瘤生长提供营养支持。

（三）TGF-β-CAF正反馈环路的强化作用

CAF被TGF-β激活后，可通过自分泌方式持续分泌TGF-β，形成稳定的正反馈调控环路。该环路不仅进一步放大自身的活化信号，还能刺激邻近成纤维细胞的表型转换，持续强化间质致密化与免疫抑制信号，使肿瘤微环境逐渐固化为对免疫系统极度不利的“免疫豁免区”，是肿瘤免疫逃逸持续性的关键分子机制。

三、TGF-β对T细胞的调控：免疫功能抑制的核心网络

（一）对造血干细胞与T细胞发育的调控

在生理稳态下，TGF-β通过经典SMAD途径抑制造血干细胞（HSC）的过度增殖与异常分化，维持干细胞池的稳定与功能平衡，防止干细胞耗竭与恶性转化。但在肿瘤相关应激或组织损伤条件下，高浓度或持续暴露的TGF-β信号会诱导HSC进入深度静止状态，显著抑制其增殖与分化能力，甚至诱导凋亡，间接削弱T细胞及其他血液免疫细胞谱系的生成与补充，从源头限制免疫效应细胞的供给。

（二）对成熟T细胞功能的谱系特异性调控

TGF-β对成熟T细胞的调控具有明确的谱系特异性，通过多层面机制抑制抗肿瘤免疫应答：

1. CD8⁺T细胞功能抑制：直接抑制CD8⁺T细胞的增殖活性，降低穿孔素、颗粒酶B等细胞毒性效应分子的表达水平；同时干扰CD8⁺T细胞的能量代谢过程与迁移能力，诱导其呈现耗竭表型（如PD-1、Tim-3等抑制性受体高表达），显著削弱其抗肿瘤杀伤功能。

2. Treg细胞扩增与功能强化：促进外周调节T细胞（Treg）的分化与扩增，增强Treg细胞的免疫抑制活性。Treg通过分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，形成局部免疫抑制微环境，进一步削弱效应T细胞与树突状细胞的功能，加剧免疫耐受。

3.Th细胞谱系转换调控：调控辅助性T细胞（Th细胞）的谱系分化，促进炎症性Th17细胞谱系形成，同时抑制Th1细胞谱系分化。该调控模式在增强局部炎症反应的同时，显著削弱细胞免疫功能，为肿瘤免疫逃逸创造条件。

（三）TGF-β的骨髓保护相关分子机制

除免疫调控功能外，TGF-β还具备潜在的骨髓保护特性。其核心机制在于维持HSC处于静止期，减少HSC在应激状态下的增殖消耗，从而避免化疗或放疗等治疗手段导致的骨髓过度抑制。而通过抑制TGF-β信号，可重新激活静止期HSC进入增殖活化状态，加速血液细胞的生成与恢复，为肿瘤治疗后的骨髓功能重建提供潜在的调控靶点。

四、结论

TGF-β通过复杂信号网络调控肿瘤进展，可激活CAF构建双重屏障、抑制T细胞功能并诱导免疫逃逸，是肿瘤恶性演进与免疫治疗抵抗的核心驱动因素。深入解析其信号传导及对CAF、T细胞的调控网络，是理解肿瘤免疫微环境重塑的关键。LabEx可提供多因子检测、流式分析、免疫组化等一站式技术服务，助力精准解析TGF-β信号调控节点，为开发靶向抑制策略、探索多靶点联合模式提供核心数据支撑，赋能相关抗肿瘤科研突破。

乐备实（上海优宁维生物科技股份有限公司旗下全资子公司），是国内专注于提供高质量蛋白检测以及组学分析服务的实验服务专家，自2018年成立以来，乐备实不断寻求突破，公司的服务技术平台已扩展到单细胞测序、空间多组学、流式检测、超敏电化学发光、Luminex多因子检测、抗体芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫组化、DSP空间多组学等30多个，建立起了一套涵盖基因、蛋白、细胞以及组织水平实验的完整检测体系。

 
我们可提供从样本运输、储存管理、样本制备、样本检测到检测数据分析的全流程服务。凭借严格的实验室管理流程、标准化实验室操作、原始数据储存体系以及实验项目管理系统，已经为超过3000家客户单位提供服务，年检测样本超过100万，受到了广大客户的信任与支持。