阿尔茨海默病（AD）作为全球最主要的痴呆症类型，以脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、神经纤维缠结（NFTs）形成及神经元丢失为核心病理特征，其发病机制涉及遗传、衰老、炎症等多重因素交织。近年来，随着分子生物学与影像学技术的突破，AD的病理认知、早期诊断及治疗策略均取得显著进展，为攻克这一神经退行性疾病带来新的希望。

一、核心病理机制的深度解析

（一）Aβ病理的形成与传播

淀粉样前体蛋白（APP）的异常加工是Aβ生成的关键环节。APP通过淀粉样途径被β-分泌酶（主要为BACE1）和γ-分泌酶复合物依次切割，生成具有神经毒性的Aβ肽段，其中Aβ42因疏水结构易聚集形成寡聚体和纤维，最终沉积为淀粉样斑块。而抗淀粉样途径中，α-分泌酶（如ADAM10）切割APP可产生神经保护作用的sAPPα，抑制Aβ生成。 Aβ的传播遵循类似朊病毒的扩散模式，通过错误折叠的Aβ种子作为模板诱导内源性Aβ聚集，并沿边缘系统神经连接逐步扩散——最初沉积于颞底和额内侧区域，随后蔓延至新皮质和纹状体。金属离子、APOE蛋白及β2-微球蛋白（B2M）等辅助因子可促进Aβ聚集，其中外周B2M能穿过血脑屏障，成为潜在治疗靶点。

（二）Tau蛋白的病理修饰与毒性作用

Tau蛋白作为微管相关蛋白，正常状态下维持神经元微管稳定性，其病理改变始于翻译后修饰（PTMs）。磷酸化（如T217、S396位点）、泛素化（K311、K369位点）及乙酰化（K274、K280位点）等修饰可破坏tau与微管的结合能力，促使其聚集形成NFTs。AD患者脑内tau以3R和4R亚型共存为特征，而可溶性tau寡聚体的神经毒性远高于成熟NFTs。 Tau病理的传播依赖神经元间的转运机制，通过外泌体释放或直接膜融合方式扩散，其区域进展与脑萎缩程度高度相关，且Braak分期可有效反映疾病严重度。研究证实，Aβ斑块可加速tau病理的扩增与传播，二者协同推动神经元死亡。

（三）神经炎症与胶质细胞的关键作用

小胶质细胞与星形胶质细胞的异常激活是AD神经炎症的核心。疾病相关小胶质细胞（DAMs）围绕Aβ斑块聚集，TREM2基因突变会损害其吞噬清除能力，而NLRP3炎症小体激活可促进促炎因子释放，加剧神经损伤。星形胶质细胞通过类淋巴系统参与Aβ清除，AQP4功能障碍会导致间质液清除受阻，而疾病相关星形胶质细胞（DAAs）则可能通过释放炎症因子加重神经元损伤。

二、风险因素的多维关联

（一）遗传风险因子的核心作用

APOE基因是散发性AD最关键的遗传风险因素，APOEε4等位基因携带者患病风险增加3-15倍，其通过降低Aβ清除效率、促进tau磷酸化及加剧神经炎症发挥作用；而APOEε2等位基因则具有保护效应。此外，APP、PSEN1/2基因突变可导致早发性常染色体显性AD，TREM2、BIN1、CD33等基因变异则通过调控免疫功能和脂代谢影响疾病易感性。

（二）可干预风险因素的调控潜力

年龄是AD最主要的非遗传风险因素，65岁以上人群患病率达18.1%，85岁以上升至33.2%。生活方式与代谢因素中，睡眠碎片化、2型糖尿病、高血压、高盐饮食及缺乏社交活动均会增加患病风险，而充足睡眠、地中海饮食模式及规律运动则可能延缓疾病进展。感染因素方面，HSV1、CMV病毒及牙龈卟啉单胞菌等细菌感染可通过破坏血脑屏障、诱发系统炎症加速AD病理。

三、生物标志物技术的突破与应用

（一）影像学标志物

结构磁共振成像（MRI）可检测海马体和内嗅皮质萎缩，作为AD早期形态学指标；18F-FDG PET通过评估脑葡萄糖代谢降低程度，反映神经元功能障碍；Aβ-PET（如florbetapir）能特异性检测Aβ沉积，实现疾病超早期诊断；tau-PET则可精准定位tau病理分布，其检测结果与认知功能损伤的相关性优于Aβ-PET。

（二）体液标志物

脑脊液（CSF）中Aβ42/Aβ40比值降低、磷酸化tau（p-tau181、p-tau217）升高是AD早期诊断的经典组合，其中p-tau217对区分AD与其他神经退行性疾病的特异性最高。血液标志物取得突破性进展，血浆脑源性tau（BD-tau）和p-tau217的检测灵敏度接近CSF，且具有非侵入性优势；神经丝轻链（NfL）可有效反映神经轴突损伤，用于监测疾病进展速度。

四、治疗技术的创新与挑战

（一）靶向Aβ的疾病修饰疗法

单克隆抗体药物取得里程碑式进展，lecanemab通过靶向可溶性Aβ protofibrils，可延缓早期AD患者认知衰退5.3个月，获FDA传统批准；donanemab和aducanumab也显示出减少Aβ沉积的疗效。但此类药物存在血脑屏障穿透率低（<0.1%）、需高剂量给药等问题，且可能引发淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）等副作用。Aβ疫苗（如ACI-24、ABvac40）通过主动免疫诱导抗体产生，目前处于临床研发阶段。

（二）靶向tau的治疗策略

tau免疫疗法聚焦于清除病理tau，E2814（靶向tau微管结合域）在动物模型中可减少tau播种和扩散，已进入Ⅲ期临床试验；反义寡核苷酸（ASO）药物MAPTRx能特异性降低CSF tau水平，在Ⅰb期试验中显示良好安全性。此外，tau聚集抑制剂（如LMTX）虽在Ⅲ期试验中未达主要终点，但为后续药物设计提供了重要参考。

（三）抗炎与神经保护干预

TREM2激动剂（如AL002）可增强小胶质细胞的Aβ清除能力，在5x FAD小鼠模型中显著减少斑块沉积，已进入Ⅱ期临床试验；masitinib作为酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向小胶质细胞和肥大细胞，在Ⅲ期试验中有效减缓轻度至中度AD患者的认知衰退。清除衰老细胞的senolytics药物（如达沙替尼+槲皮素组合）可减少神经炎症，改善动物模型的认知功能。

（四）非药物干预技术

40Hz gamma感觉刺激通过增强类淋巴系统功能，促进Aβ清除并减少tau病理，在AD小鼠模型中实现认知功能恢复，Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示其可减少白质萎缩。此外，超声介导的血脑屏障临时开放技术，可提高抗体药物递送效率，降低给药剂量与副作用风险。

五、未来方向与展望 

AD的复杂性决定了单一靶点治疗难以见效，未来需推进靶向Aβ、tau病理及神经炎症的多靶点联合治疗。

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