中性粒细胞作为固有免疫系统的核心组成部分，长期以来被认为是功能单一、寿命短暂的 "免疫敢死队"—— 在骨髓中增殖分化成熟后释放到血液，受感染信号招募至炎症部位，通过吞噬作用和释放活性氧、抗菌肽等效应分子清除病原体，最终迅速凋亡，这种单一功能定位使得其被视为免疫系统中的 "消耗品"。然而，2025 年 12 月 3 日《Nature》发表的题为 "Architecture of the neutrophil compartment" 的研究，通过单细胞转录组测序等多组学技术，构建了覆盖 47 种解剖、生理和病理场景的中性粒细胞命运图谱（NeuMap），彻底颠覆了这一传统认知。过去十年间，部分研究虽发现中性粒细胞在癌症、自身免疫病等病理状态下存在特殊亚群，但这些发现多分散且缺乏系统性关联，难以形成完整的功能调控网络。为解决这一科学问题，研究团队整合单细胞转录组测序、RNA 速率分析、遗传世系示踪等多种技术，对不同物种、年龄、生理及病理状态下的中性粒细胞进行全面解析，成功构建了中性粒细胞的全局转录组架构 ——NeuMap，该研究揭示了中性粒细胞存在 8 个主要功能枢纽及动态可塑性的分化轨迹，阐明了其跨物种保守的转录调控机制，并为疾病诊断提供了全新的血液标志物策略，为深入理解这一古老免疫细胞的复杂功能提供了全新视角。
一、NeuMap的构建方法与技术体系
（一）样本采集与数据获取
研究团队以C57BL/6J小鼠为主要研究模型，涵盖雄性和雌性个体，覆盖从胚胎到老年的完整生命阶段。样本来源于骨髓、血液及13种不同组织，同时包含癌症、细菌感染、病毒感染、无菌性炎症、缺血性损伤等多种病理状态，共收集约13万个中性粒细胞的单细胞转录组数据。在跨物种验证阶段，研究分析了健康人、结直肠癌患者、系统性红斑狼疮患者等10种人体组织样本，确保研究结果的普适性。
（二）核心技术手段
1. 单细胞转录组测序：通过高维数据采集，获取单个中性粒细胞的全转录组表达谱，为异质性分析提供基础。
2. 降维与聚类分析：采用无监督聚类算法对高维转录组数据进行降维处理，识别中性粒细胞的不同功能状态。
3. RNA速率分析：通过检测未成熟mRNA与成熟mRNA的比例，预测细胞的分化方向和动态轨迹。
4. 遗传世系示踪：利用iLy6G-tdTomato小鼠模型，追踪中性粒细胞在体内的分化路径。
5. 多组学联合分析：整合单细胞染色质开放性测序（scATAC-seq）与转录组测序（Dogma-seq），揭示转录调控的分子机制。
6. 空间转录组学：在人类肺腺癌切片中验证中性粒细胞功能状态的空间分布特征。
（三）数据分析与模型构建
通过对多来源、多状态的中性粒细胞转录组数据进行整合分析，构建了具有明确拓扑结构的NeuMap。该图谱以粒细胞生成过程为起点，呈现出"线性发育+分支分化"的独特架构，通过功能评分和无偏聚类定义了8个主要功能枢纽，并利用Bhattacharyya系数量化不同生理病理状态下中性粒细胞在图谱上的分布差异，生成专属"条形码"。
二、NeuMap揭示的中性粒细胞核心生物学特征
Cerezo-Wallis D, Rubio-Ponce A, et al. Architecture of the neutrophil compartment. Nature. 2026 Jan;649(8098):1003-1012.
（一）转录组架构的统一性与有限功能枢纽
NeuMap的拓扑结构显示，中性粒细胞的转录状态并非随机变化，而是受限于有限的功能框架内。研究定义的8个功能枢纽构成了中性粒细胞的"终极功能状态库"，涵盖从发育到效应功能的完整过程：
1. 前中性粒细胞枢纽（PreNeu Hub）：增殖能力强，高表达mKi67和Ltf，为中性粒细胞发育的起点。
2. 未成熟枢纽（Immature Hub）：细胞处于成熟过程中，积极合成颗粒蛋白，Mmp8和Cebpe为核心标志物。
3. 免疫静默枢纽（Immuno-silent Hub）：高表达Cd52，mRNA含量低，无显著免疫活性，主要存在于健康血液中，维持低能耗待机状态。
4. 干扰素反应枢纽（IFN-response Hub）：高表达Ifit1和Cd274（PD-L1），具有强烈抗病毒活性，在病毒感染时显著富集。
5. 免疫抑制I型枢纽（IS-I Hub）：组织驻留型中性粒细胞特征状态，高表达Cd14和Ptgs2（COX-2），主要分布于肺和肝脏，具有免疫抑制和血管生成潜力。
6. 免疫抑制II型枢纽（IS-II Hub）：肿瘤微环境中优势亚群，高表达Vegfa和Cd274，可抑制T细胞功能并促进肿瘤血管生成。
7. 抗原呈递枢纽：高表达MHCII类分子，打破"中性粒细胞不能呈递抗原"的传统认知。
8. 过渡状态：连接各功能枢纽的中间状态，确保细胞功能转换的连续性。 不同生理病理条件下，中性粒细胞会定向分化至特定功能枢纽。例如，流感病毒感染时主要富集于干扰素反应枢纽，而胰腺癌组织中则以IS-II枢纽为主。
（二）分化轨迹的可塑性与病理环境的远程调控
NeuMap结合RNA速率分析和遗传示踪技术，揭示了中性粒细胞分化轨迹的动态调控规律：
1. 正常发育轨迹：骨髓中所有中性粒细胞均沿"PreNeu Hub→Immature Hub"的线性路径成熟，进入血液后主要流向免疫静默枢纽，维持机体稳态。
2. 病理状态下的轨迹重塑：癌症状态下，骨髓中的中性粒细胞可跳过部分成熟步骤，提前向IS-I和IS-II枢纽分化；急性炎症（如LPS刺激）时，细胞开启"快速通道（Maturation Path II）"，直接激活Icam1和Cd274，定向分化至干扰素反应枢纽。
3. 细胞功能确立的时间窗口：通过BrdU标记和数学建模发现，中性粒细胞进入组织后约36小时内即可确立最终功能状态。 这一发现表明，病理环境可通过"远程重编程"调控骨髓造血过程，中性粒细胞在进入效应部位前已接受特定"功能指令"，决定其发挥防御或致病作用。
（三）核心调控机制：信号通路与转录开关
1. 关键信号通路：研究筛选出TGF-β、IFN、GM-CSF三大核心信号通路，分别调控不同功能枢纽的分化：TGF-β推动细胞向免疫静默枢纽发育；IFN诱导干扰素反应枢纽形成；GM-CSF则促进IS-II枢纽分化，被称为"恶魔契约"通路。受体缺失实验验证了这一机制：敲除Tgfbr导致细胞成熟迟滞，敲除Ifnar则使干扰素反应枢纽消失。
2. 转录开关JUNB：通过多组学联合分析发现，转录因子JUNB是免疫抑制和血管生成功能的核心调控开关。Junb特异性敲除小鼠中，中性粒细胞丧失促进血管生成的能力，肺癌模型中肿瘤生长显著减缓，血管密度降低且杀伤性T细胞浸润增加，证实JUNB在调控IS-I和IS-II枢纽功能中的关键作用。
（四）跨物种保守性
人类与小鼠中性粒细胞的转录组架构高度保守，小鼠8个功能枢纽中有6个在人类中找到对应（Human Hubs H1-H6）：人类H4对应小鼠干扰素反应枢纽，在活动性流感和系统性红斑狼疮患者中显著富集；人类H6融合小鼠IS-II枢纽和抗原呈递枢纽特征，特异性分布于肺癌组织。空间转录组学验证显示，人类肺腺癌中H6状态中性粒细胞紧密围绕肿瘤核心，而IS-I状态细胞分布于健康肺组织，与功能预期完全契合，为临床转化提供了重要基础。
三、NeuMap的临床应用前景
Cerezo-Wallis D, Rubio-Ponce A, et al. Architecture of the neutrophil compartment. Nature. 2026 Jan;649(8098):1003-1012.
（一）疾病诊断的革命性突破
NeuMap凭借高分辨率优势，使血液中性粒细胞成为机体状态"分子记录员"。18种生理病理条件下，其在图谱上呈现独特分布模式，通过Bhattacharyya系数可生成专属"条形码"。 该特征可精准区分细菌与病毒感染，也能实现肺癌等癌症的早期预警，为"液体活检"提供新思路。 未来有望通过一管血，完成感染分型、癌症早筛及疾病进展评估。
（二）疾病治疗的新靶点与策略
NeuMap明确的调控机制为疾病治疗提供了明确方向:
肿瘤治疗方面，可靶向GM-CSF通路或JUNB转录因子，将促癌的IS-II枢纽细胞重编程为抗肿瘤的干扰素反应枢纽细胞。
感染性疾病治疗中，调控IFN通路可增强抗病毒能力，同时避免中性粒细胞过度浸润导致的组织损伤。
自身免疫病治疗可靶向免疫抑制枢纽调控通路，调节中性粒细胞免疫活性以减轻自身免疫损伤。
四、中性粒细胞研究实验服务公司
NeuMap的构建彻底改写了中性粒细胞的传统认知，揭示了这一古老免疫细胞的精密"操作系统"——以有限功能枢纽为核心，通过动态可塑性的分化轨迹响应不同生理病理信号，在机体稳态维持、感染防御和疾病发生中发挥多元作用。该研究的突破性意义在于：依托单细胞测序、空间多组学、转录组分析等核心技术手段，首次建立了中性粒细胞的全局转录组架构，阐明了其异质性的分子基础；发现了病理环境远程调控骨髓造血的新机制；证实了血液中性粒细胞作为疾病诊断标志物的巨大潜力；为靶向中性粒细胞功能重编程的治疗策略提供了科学依据。
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