在肺鳞状细胞癌（LUSC）中，PI3K 信号异常激活常见，且与晚期患者转移密切相关，但 PI3K 抑制剂的疗效及其潜在机制仍不明确。CYH33 是一种高度选择性的 PI3Kα抑制剂，目前正处于治疗晚期实体肿瘤（包括 LUSC）的 I/II 期临床试验中。本研究探讨了 CYH33 对转移性 LUSC 的疗效。我们表明 CYH33 通过阻断 PI3K 信号传导并破坏细胞骨架结构，抑制 LUSC 细胞的运动能力。口服 CYH33 显著减缓了由 LUSC SK-MES-1 细胞衍生的正位植入异种移植的转移。RNA-seq 和 GO 富集分析显示，CYH33 治疗减少了原发肿瘤中癌相关成纤维细胞（CAFs）的浸润。我们证明 CAFs 通过分泌促进迁移因子并激活肿瘤细胞中的 PI3K 信号，促进 SK-MES-1 细胞的迁移，而 PI3K 信号被 CYH33 阻断。此外，CYH33 同时抑制了 CAFs 的转分化和增殖，从而减少肝细胞生长因子（HGF）的分泌，这可能有助于其抗转移效果。一贯地，SK-MES-1 细胞与成纤维细胞共接种显著增强了裸小鼠的肿瘤转移，而 CYH33 处理则强有力抑制了该过程，同时原发肿瘤中α-SMA 和 HGF 表达减少，以及上皮间充质转移（EMT）特征。此外，CYH33 对 LUSC 生长具有强效活性，PI3K 信号高度激活。 综合而言，CYH33 的双重靶向直接阻断肿瘤细胞中的 PI3Kα并破坏 CAF 介导的促转移信号，支持 PI3Kα抑制剂作为高级 LUSC 潜在治疗途径。

 为鉴定CAF分泌的促进SK-MES-1细胞迁移的因子。采用SK-MES-1与MRC-9细胞共培养的条件培养基(CO-CM)进行48孔板实验。采用Labex的Luminex多重检测系统进行48种细胞因子的定量分析。

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