染色体外DNA（ecDNA）自主复制染色体外的环状DNA，是约20%所有肿瘤中关键的致癌基因驱动因子。大规模ecDNA扩增及其在有丝分裂驱动过程中的不对称分离，高水平癌基因扩增，并对肿瘤异质性有贡献。胃癌表现出高频率的ecDNA发生。KRAS是多重癌症中的关键致癌基因，在胃癌中常被扩增;然而，通过ecDNA对其功能意义的研究仍然较少。在这项研究中，我们对胃癌样本进行了全基因组测序和单细胞RNA测序，以识别由ecDNA驱动的基因组扩增和转录。我们在胃癌中鉴定出KRAS-ecDNA，表现出显著升高的KRAS表达和显著的转录异质性。功能上，ecDNA_High细胞表现出增强的核糖体生物合成、上调的DNA修复通路、转录因子的差异激活以及MHC-II信号的减少，表明潜在的免疫逃避。药物反应预测表明，尽管对传统化疗表现出广泛耐药性，但KRAS ecDNA_High细胞对MAPK抑制剂和上游受体抑制剂仍较为敏感。我们的研究揭示了KRAS-ecDNA在胃癌中的关键作用。这些发现为针对ecDNA驱动的致癌项目提供了依据，并为对抗ecDNA介导的致癌进化提供了针对性策略。

采用 LabEX 多色免疫荧光染色系统在胃癌组织原位证实，KRAS‑ecDNA 驱动肿瘤细胞形成高 DNA 修复（XPA⁺）与高 EMT（COL1A1⁺）两种空间共存的功能表型，直观验证了肿瘤内异质性。

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