摘要

肝纤维化是慢性肝病进展为肝硬化乃至肝癌的关键步骤，其本质是肝星状细胞（HSC）持续活化导致的细胞外基质过度沉积。细胞焦亡作为一种溶解性、促炎性的程序性细胞死亡方式，近年被证实深度参与肝纤维化的发生与发展。本文系统梳理了细胞焦亡的经典与非经典分子通路，并重点阐述了不同肝脏细胞（包括HSC、肝实质细胞、肝巨噬细胞、肝窦内皮细胞及树突状细胞）焦亡在肝纤维化进程中的具体作用机制。现有研究表明，NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体介导的焦亡通路在其中发挥核心作用，其激活可促发级联反应，通过释放白细胞介素（IL）-1β、IL-18等炎症因子，驱动HSC活化并加剧纤维化进程。此外，干扰素激活基因2蛋白（AIM2）、NLRP6等其他炎症小体及多条信号通路亦被证实参与调控。最后，本文探讨了靶向细胞焦亡治疗肝纤维化的潜在策略与未来挑战，以期为该领域的深入研究与临床转化提供参考。

一、细胞焦亡的分子机制概述

细胞焦亡的发生主要由两条信号通路介导：

1. 经典焦亡途径：由炎症小体复合物启动。炎症小体通常由感受蛋白（如NLRP3、AIM2）、衔接蛋白（ASC）和效应蛋白（Pro-Caspase-1）组成。在识别病原相关分子模式（PAMP）或损伤相关分子模式（DAMP）后，炎症小体组装并激活Caspase-1。活化的Caspase-1一方面切割GSDMD蛋白，释放其N端结构域（GSDMD-N）在细胞膜上打孔，另一方面切割IL-1β和IL-18的前体，使其成熟并通过膜孔释放，引发焦亡和炎症级联反应。

2. 非经典焦亡途径：在人源细胞中由Caspase-4/5（鼠源为Caspase-11）介导。这些Caspase可直接识别并结合胞内脂多糖（LPS），被激活后直接切割GSDMD，引发焦亡。此过程同样可间接激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β的成熟与释放。

GSDM蛋白家族是焦亡的执行者。除GSDMF外，多数家族成员（如GSDMD、GSDME）均含有自抑制的C端结构域和成孔的N端结构域。Caspase切割释放的N端结构域具有结合膜脂并在膜上寡聚形成孔洞的活性，最终导致细胞渗透压改变而破裂。

 二、不同肝脏细胞焦亡在肝纤维化中的作用

（一）肝星状细胞（HSC）焦亡：纤维化的核心驱动

HSC的活化是肝纤维化的核心事件，而HSC自身的焦亡可直接加剧这一过程。

1. NLRP3炎症小体的核心作用：多项研究证实，在HSC中特异性激活NLRP3炎症小体，可直接促进其向肌成纤维细胞转化，并上调α-SMA及I型胶原的表达。例如，醛固酮、甘氨鹅脱氧胆酸等刺激物可通过上调NLRP3表达促进HSC活化，而NLRP3基因敲除或使用其抑制剂（如法尼醇X受体激动剂）则可显著减轻肝纤维化程度。

2. 炎症因子的旁分泌放大效应：HSC发生焦亡后，释放的IL-1β和IL-18可作用于周边未发生焦亡的HSC，通过旁分泌形式进一步激活它们，形成级联放大效应，推动纤维化进展。

3. Ang II的双通路激活机制：血管紧张素II（Ang II）被证实可通过促进活性氧（ROS）生成，同时激活NLRP3/Caspase-1/GSDMD经典通路和Caspase-4/5/GSDMD非经典通路，诱导人HSC-LX2细胞焦亡，并促进IL-1β、IL-18和α-SMA的释放。使用ROS抑制剂或GSDMD抑制剂可阻断此效应，提示了潜在的治疗靶点。

（二）肝实质细胞焦亡：纤维化的起始扳机

肝细胞损伤是慢性肝病的起始事件。肝细胞发生焦亡时，不仅自身死亡，还释放DAMPs和炎症小体，激活邻近的HSC。

1. NLRP3的关键作用：全身性NLRP3敲入小鼠表现出更显著的肝细胞焦亡和肝纤维化。过度激活的肝细胞可将NLRP3炎症小体释放至胞外，被HSC内吞后促进其活化。

2. STING-NLRP3-GSDMD轴：干扰素基因刺激因子（STING）被证实可通过表观遗传调控上调NLRP3表达，从而促进肝细胞焦亡。

3. 保护性分子的发现：生长阻滞特异性转录因子5（GAS5）可通过抑制肝细胞焦亡，间接抑制HSC活化和肝纤维化进程。这些发现为靶向肝细胞焦亡干预纤维化提供了新思路。

（三）肝巨噬细胞焦亡：炎症与纤维化的桥梁

肝巨噬细胞在肝损伤中扮演着炎症反应的核心角色，其焦亡可通过释放大量促炎因子，为HSC活化创造“炎性微环境”。

1. 多条信号通路汇于NLRP3：研究表明，S100A8蛋白通过激活TLR4/NF-κB通路和诱导ROS生成，促进巨噬细胞NLRP3依赖性焦亡。

此外，METTL3/MALAT1/PTBP1/USP8/TAK1通路也被证实可促进巨噬细胞焦亡并向促炎的M1表型极化。

2. 中性粒细胞胞外陷阱（NET）的参与：NET可被肝巨噬细胞吞噬，其携带的DNA激活巨噬细胞内的AIM2炎症小体，诱导焦亡并释放IL-1β/IL-18，进而活化HSC。这一发现连接了中性粒细胞、巨噬细胞和HSC在纤维化中的相互作用。

3. 潜在干预与生物标志物：天然产物熊果酸被发现可通过抑制NOX2介导的NLRP3活化，减少巨噬细胞焦亡而减轻肝纤维化。更有研究提示，血清GSDMD水平可能与肝纤维化分期相关，有望成为新的无创诊断标志物。

（四）其他肝脏细胞的焦亡

1. 树突状细胞（DC）：在曼氏血吸虫感染模型中，虫卵抗原可刺激肝脏DC激活NLRP6炎症小体，引发DC焦亡并释放炎症因子，从而活化HSC并促进纤维化。NLRP6敲除小鼠则表现出纤维化减轻。

2. 肝窦内皮细胞（LSEC）：在胆汁淤积模型中，NET可激活LSEC中的NLRP3炎症小体，诱发LSEC焦亡，加剧肝内炎症、凝血和纤维化反应。

三、总结与展望

综上所述，细胞焦亡作为一种由炎症小体介导、GSDM蛋白执行的程序性坏死，通过影响肝脏内多种细胞，在肝纤维化进程中扮演了关键驱动角色。HSC是焦亡信号的最终效应器，而肝细胞和巨噬细胞的焦亡则作为上游信号源，通过释放IL-1β/IL-18等介质，构成一个多细胞参与的“焦亡-炎症-活化”网络，共同推动ECM沉积和纤维化进展。

不同肝细胞焦亡促进肝纤维化的机制图

金泳帆, 赵春梅, 邰文琳. 细胞焦亡在肝纤维化中的作用及研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2026, 42(1): 197-202

当前研究主要聚焦于NLRP3炎症小体，其抑制剂MCC950在动物模型中显示出良好的抗纤维化潜力。此外，靶向AIM2、NLRP6等其他炎症小体，或阻断IL-1β/IL-18与其受体的结合，也是极具前景的策略。

然而，将细胞焦亡调控转化为临床疗法仍面临严峻挑战：

1. 免疫稳态的维持：细胞焦亡是先天免疫的重要组成，广泛抑制炎症小体可能增加感染或肿瘤风险。未来需要开发能精准靶向特定肝脏细胞（如活化HSC）或特定通路（如疾病状态下异常激活的NLRP3）的干预手段。

2. 效应的精准阻断：鉴于炎症因子是激活HSC的直接推手，开发特异性拮抗HSC表面IL-1R或IL-18R的药物，可能是一种更下游、更特异的治疗策略，有望在阻断纤维化信号的同时，保留上游的部分免疫功能。

未来研究需深入探索不同病因、不同阶段肝纤维化中细胞焦亡的精细分子机制，并在此基础上发展安全、精准的干预策略，方能为肝纤维化患者带来新的治疗曙光。

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