一、引言

神经退行性疾病（Neurodegenerative Diseases, NDs）以中枢神经系统神经元进行性变性凋亡为核心特征，其中阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、额颞叶痴呆（FTD）是临床发病率最高的三类亚型。三类疾病虽具有特征性病理蛋白沉积：AD以Aβ斑块与tau缠结、PD以α-突触核蛋白路易小体、FTD以TDP-43异常聚集为标志，但临床与病理存在显著交叉：19%~57% AD病例合并TDP-43病理改变，20%~30% AD患者脑组织检出α-突触核蛋白阳性，造成临床鉴别诊断困难、靶向药物研发受阻。

2025年7月，美国华盛顿大学医学院Carlos Cruchaga团队于国际权威期刊《Nature Medicine》发表一项突破性研究成果，论文题为《Shared and disease-specific pathways in frontotemporal dementia and Alzheimer’s and Parkinson’s diseases》。该研究依托全球神经退行性变蛋白质组学联盟（GNPC）的大样本血浆蛋白质组数据库，对10527份人体血浆样本开展系统性分析，全面筛选并鉴定出阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、额颞叶痴呆（FTD）三类核心神经退行性疾病的特异性差异蛋白。

研究证实，三种疾病存在免疫调控、糖酵解代谢、细胞基质相关的共有致病通路，同时具备各自独立的疾病特异性分子通路，并精准识别出调控疾病发生发展的关键上游核心因子。该研究成果明确了多项潜在的蛋白调控靶点与通路靶点，为神经退行性疾病的精准诊断、个体化治疗方案研发提供了重要理论支撑，有效推动了精准医学在神经退行性疾病研究与临床诊疗领域的落地应用。

二、材料与方法  

（一）研究队列与样本来源

样本全部来自GNPC全球多中心数据库，覆盖全球16个临床研究中心，总计10527例横断面血浆标本，分组如下：AD患者1936例、PD患者525例、FTD患者163例、临床未明确分型痴呆1638例、认知功能正常健康对照6265例；同时引入英国生物银行独立数据集完成外部验证，用于校验蛋白关联结果稳定性。所有受试者入组前完成标准化临床量表、神经影像学及体液标本采集，剔除合并严重肝肾疾病、恶性肿瘤、急性感染等混杂疾病个体。  

（二）血浆蛋白检测

采用SomaScan 4.1适配体蛋白检测平台，初始靶向6386种人类蛋白质，共计7595个检测适配体；经样本完整性、探针信号质控过滤后，最终保留7289个有效适配体用于后续统计学分析。

（二）统计学与生物信息学分析

（1）差异蛋白筛选：构建多元线性回归模型，校正年龄、性别、蛋白质组前两位主成分混杂因素，分别筛选AD、PD、FTD相较于健康对照的统计学差异蛋白；

（2）一致性与相关性验证：计算效应量极端三分位数比值比、独立队列蛋白变化方向一致性，采用Pearson相关分析量化不同病种蛋白表达谱相似度；

（3）共有/特有蛋白分类：筛选三病共同显著差异蛋白与单病种专属蛋白；

（4）通路富集与调控因子挖掘：基于KEGG数据库开展通路富集分析，构建PPI蛋白互作网络，筛选各疾病上游关键调控分子；

（5）预测模型构建：基于筛选的特征蛋白分别构建三类疾病诊断模型，以ROC曲线AUC值评价区分患者与健康对照的诊断效能，同步测试模型跨病种鉴别能力。                           

三、研究结果  

（一）三类疾病差异蛋白筛选结果

经回归分析筛选：AD相关差异蛋白5187个、PD相关3748个、FTD相关2380个；除验证PRDX3（AD）、HGS（PD）等已报道经典标志物外，批量发现一批未被报道的新型候选血浆标志物。位点异质性检验提示绝大部分差异蛋白变异系数＜0.05，数据稳定性佳；极端三分位数OR：AD=1.61、PD=2.39、FTD=5.08；外部独立队列验证蛋白变化一致性：AD 63.3%、FTD 80.0%、PD 55.0%，证实蛋白关联结果可靠。

（二）病种间蛋白谱相似性与共有/特有蛋白

效应量配对相关分析显示：PD与FTD蛋白表达谱相似度最高（$r^2$=0.44），AD与PD相似度最低（$r^2$=0.04）；全数据集共筛选996种三病共同异常表达蛋白（代表基因SMOC1、NPTXR）；单病种特异性蛋白：AD独有1836种、PD独有673种、FTD独有278种，从分子层面证实三类疾病既存在共同致病基础，又具备独特分子特征。

（三）共有通路与疾病特异性通路富集

（1）三大疾病共享4类核心通路：血小板活化聚集通路、糖酵解能量代谢通路、全身性免疫调控通路、细胞外基质重塑通路；

（2）疾病特异性富集通路 - AD：细胞凋亡切割通路（核心执行蛋白CASP3、CASP7）；

- PD：内质网-吞噬体转运通路（关键基因HLA-C、PSME1）；

- FTD：白介素炎症信号通路、血小板脱颗粒通路（IL-2、SOD1为代表性分子）。

绘制人类血浆蛋白质组研究神经退行性疾病的框架

（四）上游关键调控因子与诊断模型

PPI网络逆向筛选上游主控蛋白：AD：RPS27A；PD：IRAK4；FTD：MAPK1，上述分子通过调控下游数百种蛋白表达，主导对应疾病特征通路异常活化。基于特征蛋白构建的诊断模型：AD-AUC=0.81、PD-AUC=0.83、FTD-AUC=0.88；模型在区分目标患者与健康对照中效能优异，但交叉疾病诊断准确率显著下降，证明模型具有良好疾病特异性，适用于临床无创初筛。

四、讨论  

（一）三类神经退行病共有致病机制解析

该研究证实AD、PD、FTD共享免疫紊乱、糖酵解异常、胞外基质重构、血小板异常活化四大病理通路。慢性低度炎症是三类神经退行病变的共同驱动因素，外周血免疫细胞异常活化后可透过受损血脑屏障，介导中枢小胶质细胞过度激活、神经元慢性炎性损伤；糖酵解异常提示神经元能量代谢缺陷，与线粒体功能受损、氧化应激累积密切相关；细胞外基质紊乱破坏神经突触微环境稳态，促进病理性蛋白聚集沉积；外周血小板异常活化可释放炎症因子，参与全身及中枢炎症级联反应。上述共性通路可作为泛神经退行病广谱干预靶点，为多疾病通用候选药物开发提供新思路。  

（二）单病种特异性分子特征的临床价值

AD特征性凋亡通路（CASP3/CASP7）提示神经元程序性凋亡是AD核心病理，靶向凋亡蛋白酶抑制剂有望延缓AD神经元丢失；PD内质网-吞噬体通路异常，关联α-突触核蛋白异常折叠与胞内降解障碍，为PD靶向溶酶体-内质网药物研发指明方向；FTD高富集白介素相关炎症通路，提示外周系统性炎症是FTD重要诱因，抗炎干预或可延缓FTD病程进展。RPS27A、IRAK4、MAPK1三种上游主控蛋白是各病种关键开关分子，是精准靶向治疗的优选靶点。  

（三）血浆标志物与无创诊断模型的临床转化意义

既往AD、PD、FTD确诊多依赖影像学（PET）、脑脊液腰穿检测，前者价格昂贵、后者有创难以普及；该研究构建的血液蛋白预测模型AUC均＞0.8，仅需外周静脉采血即可完成筛查，实现无创化早期诊断。FTD既往受限于小样该研究缺乏可靠外周标志物，该研究补充大量FTD特异性血浆蛋白，填补该领域研究空白。  

五、结论

该研究依托超万例大样本血浆蛋白质组数据，首次系统绘制AD、PD、FTD外周血浆分子全景图谱，明确三类疾病共享免疫、糖酵解、胞外基质、血小板活化四大通路，各病种拥有专属特征通路与上游调控因子；筛选系列新型血浆生物标志物，构建高特异性无创血液诊断模型。研究结果从分子层面解释三类神经退行病病理交叉与疾病异质性的内在机理，为神经退行性疾病早期无创筛查、精准靶向新药研发提供关键理论依据与候选靶点，推动神经退行病精准医学临床转化落地。

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